Эффект никогда не приходит один
Если лекарственное средство обещает, что после него не будет никаких побочных действий, можете быть уверены, что он вообще никаким действием не обладает.
Почему лекарства вызывают побочные эффекты? Просто они немного «глупы» и слишком прямолинейны. Для них имеет значение только место «стыковки» – рецептор. Если он подходит – можно стыковаться. Не беря в расчет возможные потери. Полезно или не очень? О таких вещах лекарства не «задумываются».
В большинстве случаев побочное действие проявляется в зависимости от дозировки препарата. Чем больше лекарства будет принято, тем больше вероятность наступления побочного эффекта.
Правда, иногда нежелательная реакция может обернуться очень даже желательным воздействием! Приведем пример, с которым вы, должно быть, хорошо знакомы: ацетилсалициловая кислота. Мы надеемся, что она снимет боль. Негативным действием этого лекарства считается снижение свертываемости крови, которое может привести даже к внутреннему кровотечению в желудке. Ацетилсалициловая кислота мешает тромбоцитам (кровяным тельцам) склеиваться друг с другом. Говоря научным языком – работает тромбоцитным антиагрегантом (агрегация – «склеивание»).
Свертывание крови – очень важный и практически непрерывный процесс, происходящий в нашем теле, поэтому здесь мы рассмотрим его подробнее.
Свертывание крови: как работает собственный «пластырь» нашего тела?
Первую помощь небольшим ранкам на теле оказывают тромбоциты, которые незамедлительно отправляются в поврежденную ткань.
Тромбоциты также называют кровяными пластинками. Они невероятно малы (от 2 до 3 мкм), состоят из белка и свободно плавают в плазме крови, когда не нужны организму. В неактивной форме тромбоциты напоминают сладко спящего человека, который удобно подвернул под себя ручки и ножки и мирно, уютно дремлет на диване.
Как только возникает повреждение, энзим (тромбин) пробуждает спящие тромбоциты. Они расправляют ручки и тянут их к другим тромбоцитам, чтобы создать связь. Одновременно они высвобождают своего рода клей – протеин фибрин[32] – и так «из ничего» создается натуральный пластырь, плотно запечатывающий рану.
Этот же пластырь формируется, когда повреждение возникает внутри самой кровеносной системы. Речь идет о тромбах или сгустках крови. Как правило, наше тело без труда избавляется от таких сгустков, растворяя их, когда процесс заживления завершен. Но у некоторых людей этот механизм не срабатывает, и тромб продолжает путешествовать по кровеносной системе. Или образуется много таких сгустков – что случается обычно у людей, страдающих атеросклерозом. Может случиться так, что сгусток попадет в очень узкий сосуд и закупорит его. Результатом образовавшегося затора может стать тромбоз, инфаркт, инсульт или эмболия легочной артерии.
Свертывание крови: естественный пластырь организма
Ацетилсалициловая кислота может помешать кровяным пластинкам склеиться. Стоит быть осторожными, ведь при высокой дозировке это лекарство способно вызвать внутреннее кровотечение. Однако при соблюдении всех правил прием препарата в небольших количествах может предотвратить инсульт или инфаркт.
Так добро и зло идут рука об руку.
Можно ли предотвратить побочное действие?
Ученые всего мира пытаются найти способ отправлять лекарственное вещество прямиком в место, на которое оно должно воздействовать. На научном языке это называется «драг-таргетинг» (drug – лекарственное вещество, target – цель). Чтобы достичь поставленной цели, придется собрать целую команду умников: отдел специализированных исследований в университете Йены объединил под своей крышей химиков, материаловедов, фармацевтов, биохимиков и врачей. Все они думают над тем, как упаковать действующее вещество таким образом, чтобы оно точно и безошибочно попадало в цель. Начали они с лекарств от воспалений. Пока ученые не добьются результатов, нам придется смириться, что антибиотики не делают различий для «хороших» и «плохих» бактерий, а цитостатики разрушают не только раковые клетки.
Без паники: «часто» – значит «часто», а «редко» – значит «редко»
С какой частотой наступают побочные действия?
Если побочные реакции наступают очень часто, это значит более чем у 1 человека из 10. То есть частота проявления нежелательного эффекта в среднем в 10 % случаев.
Если побочные реакции наступают часто, от них страдают менее 1 человека из 10, но более 1 из 100. То есть частота проявления нежелательного эффекта колеблется между всего лишь 1 и 10 %, не достигая полных 10.
Если побочные реакции наступают нечасто, от них страдают менее 1 человека из 100, но более 1 из 1000. То есть частота проявления нежелательного эффекта колеблется между всего лишь 0,1 % и неполным 1 %.
Если побочные реакции наступают редко, от них страдают менее 1 человека из 1000, но более 1 из 10 000. То есть частота проявления нежелательного эффекта колеблется между всего лишь 0,01 % и неполным 0,1 %.
Если побочные реакции наступают очень редко, от них страдают менее 1 человека из 10 000. Здесь речь идет о единичных реакциях. То есть частота проявления нежелательного эффекта составляет менее 0,01 %[33].
Хронофармакология: как моя таблетка узнает, который час?
Нобелевскую премию получают… внутренние часы
В крови каждого из нас есть свой ритм. Наши внутренние часы определяют, когда нам пора устать, когда пищеварение работает активнее всего и даже когда нам родиться и умереть.
Биоритмы играют настолько важную роль в жизни, что в 2017 году за их исследование ученые получили Нобелевскую премию[34].
Как же работают биологические часы? Для этого давайте повнимательнее рассмотрим элемент мозга, дирижирующий нашим организмом, – супрахиазматическое ядро (сокращенно СХЯ). СХЯ расположено на пересечении зрительных нервов и имеет прямой путь к глазам, которые как раз умеют определять время по положению солнца.
Субстанция, решающая, хватит ли с нас на сегодня и пора уже в кровать или мы еще успеем пару гор свернуть перед сном, – это мелатонин. Мелатонин образуется в эпифизе, которым, в свою очередь, дирижирует СХЯ. Большое количество солнечного света подавляет выработку мелатонина. Мы чувствуем себя бодрыми и не хотим спать. Когда начинает смеркаться, пробуждается эпифиз, и мы начинаем чувствовать усталость.
Эпифиз поет нам колыбельную
В отношении биоритмов не все люди живут в своем часовом поясе. Среди индейцев меня бы звали «Не трогайте меня до первой чашки кофе». Хотите услышать историю, в которой после работы я не могу вспомнить, на чем с утра приехала в аптеку – на машине или на автобусе? А, может, желаете, чтобы я рассказала, как не явилась на работу, потому что проспала остановку в автобусе? Думаю, вы поняли, что я окончательно и бесповоротно сова.
Я вовсе не пытаюсь вызвать у вас сочувствие, но совам и правда живется труднее, чем этим вечно бодрым жаворонкам. Совы чаще страдают от депрессии и различных фобий. Типичным совам сложнее следовать общественным нормам (рабочее время), и они через силу организуют свой день. Быть в отличной форме в семь или в восемь утра? Для сов это настоящее испытание, которому они противятся изо всех сил! А если у сов переходный возраст – их упрямству нет границ. Поэтому в школе совы чаще подвергаются критике (и в среднем получают оценки хуже), чем жаворонки, в то время как последним еще и похвалы больше достается за работу на уроке. Совиный громкий храп – это все-таки не «активная работа в классе».
Совы практически перманентно живут в социальном «джетлаге»[35].
Хуже только тем, кто работает посменно. Таким людям приходится справляться с постоянным изменением режима дня. Свет в неподходящее время окончательно путает восприятие дня и ночи, отчего у работающих посменно развиваются различные заболевания. Они чаще других жалуются на нарушение сна, проблемы с обменом веществ, язву желудка и болезни сердечно-сосудистой системы. Помимо этого, эксперты активно дискутируют о возможной взаимосвязи между посменным режимом работы и частотой раковых заболеваний.
Джетлаг и работа по сменам
Все, кто когда-либо проводил отпуск на другом континенте, знают, что такое джетлаг – синдром смены часовых поясов. Программное обеспечение нашего СХЯ придется временно обновить в связи с появлением незнакомой опции. Наш мозг автоматически загружает обновление, и теперь ему нужно использовать временные нововведения как постоянные от 2 до 18 дней, в зависимости от продолжительности поездки.
У тех, кто работает по сменам (еще хуже, если время смены меняется), не получается синхронизироваться с окружающим миром – восход и заход солнца для них выглядят одинаково.
Что же делать тогда лекарственным препаратам?
Не только все живые организмы имеют свои биоритмы. Так же дело обстоит и с органами, клеточной структурой и гормонами: в зависимости от времени суток все они работают по-разному. Поэтому в течение дня лекарственные вещества тоже работают с разной интенсивностью. И конечно, сама таблетка не может определить, сколько сейчас времени. В том, какой эффект окажет на нас лекарственное вещество, сыграют решающую роль биоритмы нашего организма.
Наука, исследующая влияние внутренних часов на лекарственную терапию, называется хронофармакологией. Ее основная задача – оптимизировать прием лекарств в соответствии с подходящим для этого временем – то есть разработать хронотерапию. Отсюда и возникают указания в инструкциях – «с утра до приема пищи» или «перед сном».
Если у вас когда-либо было инфекционное заболевание, сопровождающееся высокой температурой, вы знаете, что колебание температуры варьируется в зависимости от времени суток.
Даже если инфекционного заболевания нет, в течение дня температура тела меняется. Так же, как частота сердцебиения и давление: их показатели колеблются в зависимости от времени суток и связанных с этим изменений в организме.
Ритмы, изменение которых можно наблюдать в течение 24 часов, называются циркадными. Это наименование, как и большинство медицинских терминов, происходит из латыни: circa – «примерно, около» и dies – «день». Циркадные ритмы влияют на то, в какой степени усвоится лекарственное вещество, как его трансформирует печень и насколько активны будут почки, чтобы вывести все из организма. Для науки, занимающейся изменениями уровня плазмы в организме в течение определенных временных промежутков, придумали название хронофармакокинетика.
Резорбция, всасывание лекарственного вещества, например, зависит от того, насколько хорошо тонкая кишка снабжается кровью. Дело в том, что хорошее кровоснабжение – я скажу сейчас не научным языком – раскрывает поры. Этот эффект можно заметить на коже. Тогда через слизистую оболочку кишечника в кровь проникнет больше лекарственного вещества, и оно быстрее попадет к месту назначения.
При нормальных условиях активнее всего пищеварение и вместе с ним кровоснабжение кишечника работают ночью и ранним утром. В это время мы расслаблены и – в отличие от нашего дневного поведения – не собираемся драться или убегать.
Таким образом, ночью резорбции подвергнется больше лекарственного вещества, чем днем. Кроме этого, оно дольше будет оставаться в крови, потому что почки по ночам снижают свою активность и фильтруют меньше веществ, что даже хорошо, иначе ночью вам пришлось бы постоянно бегать в туалет «по-маленькому».
Если с утра мы примем таблетку, не так много лекарственного вещества подвергнется резорбции, зато его действие наступит быстрее. Дело в том, что по утрам желудок быстрее переваривает продукты и направляет их дальше в кишечник. Так что таблетка скорее окажется в тонкой кишке.
Всему свое время. А потому насколько сильно подействует лекарство, зачастую зависит всего лишь от времени суток.
Раз уж все столь индивидуально, начиная с того, что среди нас есть совы и жаворонки, ученые клинического комплекса «Шарите» в Берлине разработали специальный анализ крови, определяющий, «сколько времени» сейчас в нашем организме. Они нашли 12 генов (забавно, что ровно столько делений у наручных часов), показывающих, который час «пробили» наши внутренние часы[36]. (Правда, анализ пока не может определить, когда наступит наш последний час.)
Такой тест может стать основой индивидуализированной хронотерапии. Прием препаратов будет устанавливаться в соответствии с биологическими ритмами, и это поможет минимизировать все побочные эффекты.
Ритм лечения: когда какой препарат?
Наш организм – внешне очень сложная система. Какой препарат принимать в какое время дня? Ответить на этот вопрос не так просто, как кажется на первый взгляд. И, конечно, в каждом правиле будут свои исключения. Но в любом случае: если ваш врач назначил время для приема лекарства – следуйте его указаниям! Он все же не просто так написал рекомендацию.
С 06:00 до 09:00: доброе утро, солнечный свет!
В районе 06:00 мы просыпаемся очень медленно. Эпифиз подавляет выработку мелатонина, отвечающего за нашу усталость. Этого-то и ждут надпочечники, они уже приготовили дозу бодрящего адреналина. Давление и частота сердцебиения увеличиваются, и можно смело начинать день. Между 09:00 и 10:00 давление крови находится на пике. Это утверждение верно как для здорового человека, так и больного. Правда, если давление здорового человека остается в пределах нормы, то у людей с проблемами сердечно-сосудистой системы оно зачастую превышает верхнюю планку. Поэтому препараты, понижающие давление, лучше принимать утром, чтобы они успели вовремя подействовать.
Исключения здесь лишь подтверждают правило: порой оказывается, что лекарства следует принимать утром и вечером, потому что ночью давление опускается недостаточно. Ваш ли это случай, может определить только врач. Ему придется провести 24-часовое исследование колебаний вашего давления. И да, эта процедура не из приятных: вы не сможете заснуть, потому что аппарат измерения давления будет раздражающе жужжать и вибрировать каждые 20 минут.
Раннее утро – лучшее время для приема препаратов с кортизоном. Надпочечники как раз начинают рабочую смену и выбрасывают в организм порцию кортизола. Под них подстраиваются остальные органы, и побочное действие в это время значительно сокращается.
Исключение составляют препараты кортизона замедленного действия. Их следует принимать по вечерам. Пациентам с астмой или ревматизмом тоже лучше отложить кортизон до вечера.
Если вы страдаете от хронической изжоги и принимаете ингибитор протонного насоса (лекарство, останавливающее выработку кислоты в желудке – например, омепразол[37]), ваши лекарства должны быть под рукой, когда вы просыпаетесь. Хотя активнее всего желудок производит кислоту между 18:00 и 22:00, лекарству понадобится время, пока оно сможет подействовать на организм. Поэтому обычно утренний прием препарата считается более предпочтительным.
По моим подсчетам, мы забыли обсудить прием гормонов щитовидной железы. У меня отличная новость для несчастных, что ставят будильник на полчаса раньше, чем могли бы, чтобы правильно принять лекарство на голодный желудок! Исследования доказали, что, если принимать эти гормоны за 30 минут до ужина или минимум через два часа после, их эффективность будет такой же, как по утрам.
С этим разобрались!
В течение дня
Здесь, говоря о хронотерапии, я вряд ли смогу вас чем-то поразить. Хотя разве что – назначайте прием у врача, если вам планируют делать местную анестезию, после 14:00. В это время вы менее восприимчивы к боли, и кроме того, анестетик, принятый после обеда, действует на организм в три раза сильнее, чем с утра.
С 18:00: теперь чья очередь?
Действие статинов – препаратов, понижающих уровень холестерина, – будет сильнее, если вы принимаете их вечером. Активнее всего холестерин вырабатывается печенью ближе к полуночи.
Ранний вечер – лучший момент, чтобы принять препараты от ревматизма. Благодаря этому утром вы не почувствуете обычной скованности суставов.
Осталось вспомнить лекарства от аллергии, ведь они вызывают чувство усталости и утомления. Вечер – самое время принять такие препараты.
Джетлаг для противозачаточных: лекарство отправляется в отпуск
Для большого количества препаратов время приема важно, даже когда вы в другом часовом поясе. В первую очередь это касается противозачаточных.
Если вы проигнорируете смену часовых поясов, из отпуска можно привезти «сувенир», который надолго останется в вашей жизни.
Важно принимать во внимание два фактора: вид противозачаточных и разницу во времени с вашим часовым поясом.
Вариант 1: комбинированные контрацептивы
В комбинированных контрацептивах[38] содержатся одновременно два гормона: гестаген[39] и эстроген. Такие препараты переносят смену часовых поясов легче, чем просто гестагенные (монопрепараты), в основе которых только один гормон (гестаген).
Если сдвиг составляет 12 часов, таблетки можно и дальше принимать в привычное время, не опасаясь за нарушение контрацептивной функции.
Когда сдвиг оказывается больше 12 часов, если вам повезло отправиться в Восточную Азию, Австралию, Новую Зеландию или на западное побережье Тихого океана, – через 12 часов после последнего приема контрацептива вам придется выпить еще одну «промежуточную» таблетку.
И раз уж, как я полагаю, вы немного сбиты с толку, объясню на примере, с которым все точно станет понятнее.
Сдвиг составляет максимум 12 часов, обычное время приема – 07:00:
В день отъезда вы принимаете таблетку в 07:00, как обычно.
В другом часовом поясе вы принимаете таблетку в 07:00 утра по местному времени. Делайте все, как дома, и все будет хорошо.
Сдвиг составляет более 12 часов:
В день отъезда вы принимаете таблетку в 07:00, как обычно.
Спустя 12 часов после утреннего приема таблетки вы принимаете «промежуточную» таблетку.
В другом часовом поясе вы принимаете таблетку в 07:00 по местному времени. И все будет хорошо!
Вариант 2: гестагенные контрацептивы
Гестагенные контрацептивы[40] являются монопрепаратами. В них содержится только один гормон – гестаген (прогестерон), способный вынести сдвиг максимум на три часа. Поэтому путешествовать в случае приема таких контрацептивов окажется сложнее. Но мы и с этим справимся!
Сдвиг составляет не более (!) трех часов, обычное время приема – 07:00:
В день отъезда вы принимаете таблетку в 07:00, как обычно.
В другом часовом поясе вы принимаете таблетку в 7 утра по местному времени. Делайте так же, как дома, и все будет хорошо.
Сдвиг составляет более трех часов, и вы собираетесь в отпуск на ВОСТОК:
В день отъезда вы принимаете таблетку в 07:00, как обычно.
Затем с восходом солнца вы принимаете «промежуточную» таблетку. Это может показаться вам смешным, но помните, что вы летите на восток – навстречу грядущему дню.
В другом часовом поясе вы принимаете таблетку в 07:00 по местному времени. И все будет хорошо!
Сдвиг составляет более трех часов, и вы собираетесь в отпуск на ЗАПАД:
В день отъезда вы принимаете таблетку в 07:00, как обычно.
«Промежуточную» таблетку вы принимаете, как только оказываетесь на соседнем континенте.
В другом часовом поясе вы принимаете таблетку в 07:00 по местному времени. Ну, теперь проблем быть не должно!
Фух! Признайтесь, кто уже мельком глянул на часы? Кажется, пришло время для следующей главы!