Намешали так намешали!
Правило «Чем больше – тем лучше!» зачастую не работает. Для лекарств скорее подойдет: «Слишком большое воздействие вредно для здоровья».
Можете представить себе путь, который совершает лекарственное вещество в нашем теле? Сперва веществу необходимо освободиться от оболочки, в которую оно было «упаковано», чтобы раствориться и просочиться сквозь слизистую оболочку кишечника. Тут происходит резорбция, и веществу приходится преодолеть еще одно или несколько препятствий. А вскоре его поджидает встреча с печенью и ее чудодейственными преобразованиями. Когда вещество наконец попадает в кровь, начинается изнурительная борьба за рецепторы. Кто пройдет в дверной проем, кому сначала надо вытянуть номерок – об этом вы уже знаете. Но вот работа окончена, и все хотят как можно скорее вырваться на волю.
Этот путь проходит каждое лекарственное средство и каждый фрагмент пищи. По-моему, очевидно, что на дороге рано или поздно случаются аварии и стычки между «участниками движения».
Все возможные исходы взаимодействия лекарств вряд ли возможно предусмотреть. Даже специалистам. Существуют взаимодействия, считающиеся клинически нерелевантными – то есть они не оказывают значительного негативного эффекта, а есть и те, что могут стать угрозой жизни пациента.
К счастью, в последнем случае потенциальные угрозы можно просчитать. Но существуют и такие взаимодействия препаратов, которые, наоборот, полезны и очень желательны. Например, если высокое давление не удается снизить одним препаратом в допустимой дозировке, его пытаются комбинировать с другими препаратами, взаимно усиливающими друг друга.
Наступление взаимодействия между препаратами зависит не только от свойств самого препарата, но и от пациента. Вероятность такого взаимодействия определяется несколькими факторами.
Когда вы увеличиваете количество принимаемых препаратов, с каждым новым лекарством возрастает риск негативных последствий.
Сколько вам лет? С возрастом у многих из нас снижается кровоснабжение желудочно-кишечного тракта, печени и почек, точно так же, как и количество жидкости в теле. Это значит, что меняется процесс обмена веществ. В щекотливую ситуацию попадают курильщики, ведь табак влияет на энзимы печени. Большинство из нас при слове «печень» вспоминает алкоголь. В сочетании с табаком некоторые лекарственные вещества будут разрушаться быстрее и потому, возможно, работать менее эффективно, в то время как другие, наоборот, будут разрушаться медленнее, а значит, дольше и сильнее воздействовать на организм. В этом случае и возникают побочные реакции.
Любимой присказкой моего преподавателя химии было: «Хорошая хозяйка смешает на глазок – но у обычных людей так не выйдет!» Это же можно сказать и про медикаментозную терапию, потому что для одновременного приема нескольких препаратов требуются тонкое чутье и опыт.
Лекарственные средства при их комбинировании способны усиливать действие друг друга, ослаблять или вовсе блокировать. Механизмы, приводящие к подобных эффектам, могут происходить на различных этапах движения вещества по организму. И так как мы уже познакомились с этими процессами, давайте закрепим пройденное. Правда, на этот раз взглянем под другим углом!
В этот раз мы начнем путешествие с желудочно-кишечного тракта.
Если вы принимаете препараты от дисфункции щитовидной железы (L-тироксин), то знаете, что делать это следует на голодный желудок. Если при этом вы женщина, вполне вероятно, что когда-либо в жизни вам прописывали железосодержащие средства. Женщины зачастую страдают от нехватки железа. При внимательном чтении инструкции вы узнаете, что железосодержащие препараты тоже необходимо принимать на голодный желудок. Отлично! Тогда утром можно выпить обе таблетки одновременно? Ну что ж, принимать таблетки вместе, конечно, очень удобно, вот только после этого возникнут неприятности. Почему? Лекарственные препараты должны раствориться в желудке или кишечнике и стать очень маленькими, чтобы суметь просочиться через слизистую оболочку кишечника. L-тироксин и железо в «непринужденной атмосфере» расслабляются и охотно соединяются друг с другом, образуя пару, которую не разлучить до самого конца. Это вам что-то напоминает? Совершенно верно! То же самое происходит с L-тироксином и молочными продуктами. Или с некоторыми антибиотиками и молочными продуктами. Действие препаратов в таком случае снижается или вовсе прекращается.
Следующая остановка – печень. И вот мы снова встретились со старым знакомым – энзимом CYP3A4. Помните, в чем там дело? У него были проблемы с грейпфрутом. Коротко говоря, CYP3A4 представляет в печени и кишечнике важный элемент, защищающий наш организм от незнакомых веществ.
Его задача состоит в том, чтобы частично перестроить и подготовить к дальнейшей транспортировке химические соединения, которые известны как ксенобиотики (то есть «чужеродные для живых организмов»). Большинству лекарственных средств придется вежливо «представиться» энзиму, прежде чем он отправит их дальше в путь. Этот процесс известен нам как метаболизм первого прохождения. Результаты метаболизма первого прохождения для каждого отдельного препарата изучены, и их учитывают при расчете дозировки. Все знают, какое количество препарата должно пройти этот этап, чтобы, соединившись с рецептором, достигнуть поставленной цели.
Что же, однако, делать, когда CYP3A4 не работает в обычном режиме? Его полностью блокировали. С таким мы уже сталкивались при взаимодействии с грейпфрутом – и теперь некому проверять все ксенобиотики, проникающие в кровь.
Некоторые лекарственные вещества способны заблокировать CYP3A4. Это приводит к тому, что они не расщепляются с привычной скоростью, а значит, попадают в кровь в большем количестве, чем изначально было запланировано.
С некоторыми лекарствами все заканчивается благополучно и без последствий, но с другими может возникнуть угроза для жизни. Приведем пример: фенпрокумон («Маркумар») и кларитромицин.
После инфаркта, операции на сердечном клапане или при нарушениях сердечного ритма врачи часто рекомендуют принимать ингибитор свертываемости крови (антикоагулянт), чтобы предотвратить образование сгустков и дальнейшие неблагоприятные последствия. Одним из таких ингибиторов является действующее вещество фенпрокумон из класса кумаринов. Фенпрокумон характеризуется низким терапевтическим индексом. Это значит, что граница между желательным и токсичным действием очень тонкая. Поэтому при приеме такого препарата необходима точно рассчитанная и индивидуально подобранная дозировка, а уровень свертываемости крови должен постоянно контролировать врач. Если лекарство действует слишком слабо, высока вероятность образования тромбов. Если слишком сильно – у пациента может случиться внутреннее кровотечение, которое полезно только в одном случае: если мы используем кумарин в качестве яда для мышей…
При нормальных условиях фенпрокумон частично разрушается с помощью фермента CYP3A4, то есть часть его активного вещества нейтрализуется. Таким образом, на организм влияет меньше вещества, чем содержится в принятой таблетке.
Теперь давайте представим, что наш пациент обладает еще и повышенной склонностью к стрессу. В дополнение к проблемам с сердцем у этого бедолаги развилась изжога. В большинстве случаев причиной изжоги становятся бактерии, чье название напоминает о летательных аппаратах[41]: хеликобактер пилори. В рамках обычного лечения хеликобакторных инфекций наиболее предпочтителен антибиотик – кларитромицин. Если врач, чей пациент, напомню, уже принимает фенпрокумон, последует стандартной схеме лечения изжоги (вероятность этого очень мала), все может кончиться плохо. CYP3A4 с трудом перенесет встречу с кларитромицином. Антибиотик частично заблокирует его, и печень сможет расщепить лишь небольшое количество ингибитора свертываемости крови. Действие антикоагулянта увеличится в разы и станет слишком сильным!
В таких случаях пациентам подбирают другой антибиотик, чтобы избежать опасного взаимодействия препаратов.
В некоторых ситуациях лекарственное вещество может выступать в качестве так называемого индуктора. Индукторы поддерживают CYP3A4, лекарственные вещества расщепляются гораздо быстрее, и эффект от них наступает в нужной степени. Такой способ тоже работает.
Некоторые лекарственные вещества без труда блокируют энзимы
Предположим, что наше лекарственное средство не навредило печени. Значит, теперь ничто не помешает нам достичь цели, чтобы лекарство наконец подействовало? Мне, конечно, очень жаль маленькие молекулы действующего вещества, но в системе кровообращения их поджидает еще одно препятствие.
Теперь мне бы хотелось познакомить вас с альбумином! Альбумин – это молекула белка, формирующаяся в печени и выполняющая множество разных функций. Помимо всего прочего, он помогает поддерживать на одном уровне pH-показатель крови, а также работает «таксистом» для различных молекул.
Гормоны, жиры, энзимы и минеральные вещества очень охотно пользуются услугами альбумина. Лекарственные препараты тоже не прочь запрыгнуть в его небольшую «машину». Теперь они могут кататься по сердечно-сосудистой системе, пока сами не решат выйти, ведь на такси они не смогут проникнуть ни через одну дверь! Действующие вещества и альбумин соединяются и образуют своего рода большой комплекс, который не пройдет сквозь ни одну мембрану и не прикрепится ни к одному рецептору. В то же время этот комплекс нельзя вывести из организма, а значит, лекарство будет и дальше кружить на «такси» по крови.
Альбумин работает «таксистом» для лекарственных веществ и других молекул
Такие поездки не создают проблем для организма, потому что – как и в реальной жизни – такси в аэропорту хватит не всем. Несмотря ни на что, останется достаточно свободных молекул активного вещества, которые смогут проникнуть в поврежденные ткани и соединятся с рецептором. Свободная, не перехваченная альбумином часть препарата способна подействовать, трансформироваться в печени и почках и, наконец, покинуть организм. Если количество свободных молекул лекарственного вещества в крови уменьшается, из «такси» высаживаются другие и поступают, как их предшественницы – в печени, почках и т. д… Воспользоваться «такси» или нет – каждое лекарственное вещество решает само. Некоторые склоняются к тому, чтобы принять помощь перевозчика, другие передвигаются собственными силами.
Что же произойдет, если принять другое вещество, которое тоже захочет прокатиться на «такси»? Сильнейший победит и вытолкнет слабого из альбуминовой машины. Количество свободного, доступного действующего компонента «более слабого» лекарства увеличится, эффект от него также возрастет, а вместе с ним – вероятность побочного действия. Если же пациент имеет дело с веществом с низким терапевтическим индексом (см. выше), оно станет для него просто-напросто токсичным, даже когда лекарство принято в правильной дозировке.
Скажите честно, вы предполагали, что лекарственная терапия может быть такой сложной?
Опасная комбинация: полифармация[42]
Всемирная организация здравоохранения определила полифармацию как «одновременный и регулярный прием пяти и более лекарств без рецепта, по рецепту или традиционных (альтернативных)[43] средств лечения». Для многих пациентов такое количество препаратов составляет дневную норму, из них приблизительно 30 % людей старше 65-ти лет принимает пять или более различных лекарств. Довольно часто в пожилом возрасте пациентам приходится бороться с высоким давлением, диабетом и, возможно, ревматизмом одновременно. При таком раскладе нетрудно увеличить лекарственный рацион до 10 различных препаратов в пять приемов в течение дня. И почему же мы удивляемся, что у бабушки совсем нет времени погладить белье?
I = (n2– n)/2
Знаю, вы себе не учебник по математике покупали. Но эта формула нужна нам, чтобы рассчитать количество возможных взаимодействий.
I означает количество взаимодействий, которое стоит ожидать, n – количество принимаемых препаратов.
Рассмотрим пример: ежедневно вам необходимо принимать три различных лекарства. Подставим в формулу:
I = (32– 3)/2 = 3
Принимая одновременно три лекарства, можно рассчитывать на три возможных взаимодействия.
При приеме 5 различных лекарств возникает 10 взаимодействий, а при приеме 6 – 16!
Конечно, выводы о серьезности последствий комбинирования[44] лекарств нельзя делать только на основании первичных расчетов. Но стоит задуматься над следующими числами: ежегодно в Германии количество смертей, предположительно связанных с взаимодействием препаратов, составляет от 16000 до 25000.
Ну что, глотаем таблетку?
Как тело избавляется от лекарственных веществ?
За выведение медикаментов из организма в подавляющем большинстве случаев отвечают печень и почки.
С работой печени и ее энзимов мы хорошо знакомы по метаболизму первого прохождения. Но где есть первый, там, скорее всего, будет и второй. Может быть, и третий. И четвертый. Но не стоит опережать события.
Лучше всего наше тело справляется с выводом водорастворимых лекарственных веществ. Оно «выпроваживает» их через мочу. Все, что вращается в крови, рано или поздно окажется в почках, являющихся мощнейшим фильтром из всех, что можно себе вообразить. В целом они вырабатывают 180 литров мочи в день! Нет-нет, здесь не опечатка: это количество так называемой первичной мочи, которая затем перерабатывается в 1,5–2 литра обычной.
Лекарственное вещество либо является гидрофильным, и тогда будет выводиться через мочу, либо печень совершит его биотрансформацию. Итак, некоторые вещества должны пройти в печени преобразования, чтобы потом (как задумал их производитель) покинуть организм с мочой.
Забавный факт. Когда в 1941 году впервые вылечили пациента с помощью пенициллина, оказалось, что, к сожалению, самого лекарства не так много. (Мог ли заплесневелый хлеб стать хорошей альтернативой? Об этом в следующей главе.) Однако вскоре было установлено, что пенициллин не подвергается в теле трансформациям и в таком же виде выходит из организма. Ничего другого не оставалось – ценное действующее вещество начали добывать из ночных горшков пациентов. Очень разумное решение! Несмотря на это, вы, должно быть, рады тому, что вскоре было найдено другое решение в борьбе с нехваткой пенициллина.
Некоторые вещества оказываются крепким орешком для печени: они не позволяют себя так легко преобразовывать. Ту часть, которую печени не удается успешно биотрансформировать, она отправляет в желчный пузырь в надежде, что тот избавится от вещества в кишечнике.
Таким образом, путь лекарства пролегает через желчный пузырь прямиком в двенадцатиперстную кишку, оттуда – в тонкую кишку, а затем… часть его снова вернется в печень по воротной вене (почти второе прохождение) и потом в систему кровообращения. Этот цикл повторяется несколько раз до тех пор, пока все лекарственное вещество не покинет тело. Такой процесс требует времени. Лекарственные средства, проходящие все эти круги, действуют дольше других препаратов. И так как описанный круговорот проходит через печень и кишечник, его называют энтерогепатической циркуляцией (или кишечно-печеночной циркуляцией): от латинского enterum – «кишечник» и hepar – «печень».
Вещества покидают организм и другими путями: через пот, молоко матери и даже со слезами. А еще через легкие. К сожалению, это известно полиции, поэтому они не преминут попросить вас дунуть в трубочку.