Давным-давно…
От идеи к лекарству
Мы постоянно задаемся вопросом, почему недавно появившийся препарат такой дорогой. Конечно, фармацевтическая индустрия хочет вернуть свои вложения в разработку – новое лекарство не будут продавать за два пятьдесят.
Согласно Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIMP), создание нового лекарства стоит порядка 1–1,6 миллиардов долларов США и занимает в среднем более 13 лет. Для того, чтобы лекарство могли принимать дети, требуется еще больше времени.
Как же было раньше?
От заплесневелого хлеба к счастливой случайности
Сколько матерей хоть раз забывали вынуть хлеб из ланч-бокса своего потомства и оставляли его в таком состоянии на все каникулы. Уж им-то знаком мягкий светлый пушок, покрывающий со временем продукты. Он принадлежит роду грибов-аскомицетов Penicillium. Этому пушку мы обязаны открытием пенициллина, благодаря которому, начиная с 1930-х годов, бактериальные инфекции в подавляющем большинстве случаев перестали заканчиваться смертью больных. Но и в других крупных открытиях случай сыграл не последнюю роль.
Легенда гласит, что не только матери, но и ученые могут порой забыть что-нибудь в лаборатории на целые каникулы. Исторический факт: шотландский бактериолог сэр Александр Флеминг летом 1928 года оставил в лаборатории пластинку со стафилококками. Стафилококки, к слову сказать, вредные бактерии, вызывающие различные инфекционные заболевания.
Флеминг позабыл о микроорганизмах (кажется, именно так мы представляем себе рассеянных ученых) и отправился в отпуск.
Создание нового лекарства стоит порядка 1–1,6 миллиардов долларов и занимает в среднем более 13 лет.
Вернувшись, он заметил, что на одном участке образовался гриб-аскомицет (Penicillium chrysogenum), а стафилококки вокруг него не размножились. Это был день рождения пенициллина!
Флеминг выяснил, что его пенициллин убивает не все бактерии, а только относящиеся к виду грамположительных бактерий. Кроме этого, вещество оказалось безвредным для людей и животных. Правда, к идее создать на основе грибов-аскомицетов лекарство пришли лишь спустя десять лет ученые Эрнст Борис Чейн, Хоуард Флори и Норман Хитли.
Еще до Флеминга все же не во всем полагались на волю случая. Например, было известно, что кора ивы содержит вещество, облегчающее боль и снижающее температуру, – салициловую кислоту. Уже в 1874 году наладили ее массовый фабричный выпуск. Однако побочные действия оказались настолько велики, что препарат вскоре с треском провалился.
Через некоторое время одному прилежному химику из фирмы Bayer[45] удалось произвести не особо примечательное с химической точки зрения, но решающее для фармакологии преобразование вещества. Из салициловой кислоты он получил ацетилсалициловую. С 1899 года она стала известна по всему миру под торговым названием «Аспирин».
А что же сегодня? Сегодня на пути к новому лекарственному веществу лежит множество преград, и от идущего по нему требуется нечто большее, чем простое терпение.
Длинный путь от идеи к готовому лекарственному средству
Чем бы вы с удовольствием больше никогда не болели?
Сперва биологи, фармакологи, врачи и химики объединяют свои светлые умы. Все они хотят найти новое средство против болезней, которые пока что не очень хорошо лечатся. Альцгеймер, рак, БАС (боковой амиотрофический склероз) – ученым и вправду есть, чем заняться.
Как и в жизни, тут срабатывает простой принцип: никуда не придет тот, кто не знает своей цели. Поэтому ученым придется запастись временем, терпением и собрать все свои знания, чтобы обнаружить место, которое должно атаковать лекарство. Исследователи также называют его «таргет»[46] – цель, с которой придется взаимодействовать лекарству. Она может оказаться энзимом или протеином, работа которых напрямую связана с течением болезни.
Множество заболеваний нельзя вылечить лишь потому, что врачи плохо их понимают и от этого не знают, куда им целиться. С сентября 2017 года в поисках таргета активно участвует Европейский рентгеновский лазер на свободных электронах (Гамбург). Этот комплекс обладает самым светлым излучением в мире, которое позволяет увидеть мельчайшие клеточные структуры на снимках или в 3D-графике.
Как только мишень обнаружена, у исследователей начинается самая трудная работа. Только не думайте, что множество людей в белых халатах перебирают в лабораториях пробирки и раздумывают, подойдет их содержимое или нет.
В результате масштабного анализа появляется первая зацепка – это немыслимые 10 000 находящихся «под подозрением» лекарств, которые могут оказать желаемый эффект на таргет. Любой детектив опустил бы здесь руки.
Одна лишь способность достигать цели не означает, что вещество можно превратить в лекарство. Вспомните условия, необходимые для успешной резорбции! У компонента должна быть высокая водорастворимость. Кроме того, наш организм должен суметь вывести препарат после его использования. На этом этапе исследователи создают компьютерную модель и проектируют подходящую молекулу. Это напоминает то, как мы собираем кухню в IKEA. Не каждый шкафчик подойдет, придется изрядно попотеть, пока все не станет идеально.
У каждого производителя есть своя база с сотнями тысяч различных веществ, некоторые из которых – потенциальные кандидаты на роль лекарственного вещества. Для изнурительной обработки базы есть специальные роботы, которые оценивают до 300 веществ в день.
После этого шага останутся только семь мельчайших веществ.
Семи счастливчикам – молекулам-гномикам – придется теперь показать все, на что они способны. Их будут тестировать в пробирках с клетками человеческого тела и на животных. Такие эксперименты покажут, можно ли и дальше проверять это вещество, или оно окажется ядовитым. На этом этапе отсеиваются и так называемые КМТ-воздействия: способно ли вещество вызвать раковое заболевание (канцерогены); не приведет ли его использование к изменениям на уровне генетики (мутагены); или не повредит ли оно репродуктивной функции (тератогены)?
Сейчас мы где-то на 3–5 году исследования, и по окончании этапа у нас останется только пять веществ.
Здоровье: проверено на мужчинах…
Фаза I: добровольцы
Прежде чем продолжить исследование, необходимо, чтобы комиссия по этике позволила начать тестирование на людях. Получив от нее заветное «ОК», ученые начнут проверять потенциальное лекарство на 60–80 здоровых добровольцах мужского пола. Помимо других причин, по которым выбираются именно мужчины, решающим фактором является то, что несмотря на научный прогресс, таким пациентам все еще не так-то просто забеременеть. Тесты начинают с очень небольшого количества вещества, норму которого увеличивают постепенно, чтобы определить, когда дозировка станет оптимальной, а когда приведет к негативным последствиям. У участников эксперимента регулярно берут кровь и мочу, чтобы исследовать фармакокинетику (определение) препарата. Как протекает резорбция, каков уровень метаболизма первого прохождения, удается ли без труда вывести препарат из организма.
Два вещества не выдерживают проверку, и у фармацевтической компании остается только три шанса получить на коробочке заветную надпись: «Суперсредство из Германии[47]». Для оставшихся с помощью фармацевтических технологий подбирают подходящую форму выпуска: таблетки, раствор для инъекций или мазь. В большинстве случаев это зависит от таргета, который наметили специалисты.
Фазы II и III: пациент пробует таблетку
Если до этого времени все было гладко, можно смело переходить к фазе II, во время которой курс тестируемого препарата пройдут от 100 до 500 пациентов. В этот момент лекарство может и должно показать, как оно действует и насколько приемлемы его побочные действия?
Фаза II длится от нескольких месяцев до нескольких лет. Из первоначально тестируемых 10 000 веществ остается два претендента на победу. Во время последующей третьей фазы препарат протестируют на нескольких сотнях и даже тысячах пациентов.
Сравнительные исследования должны показать, что новое лекарство принесет больному гораздо больше пользы, чем все ныне существующие препараты. Для этого формируются две группы испытуемых. В одной пациенты будут принимать уже известный препарат, в другой – новый.
Они участвуют в испытаниях добровольно, но при этом не знают, в какой группе оказались. Пациентов распределяют по группам случайным образом (рандомизация). Чаще всего такие исследования проводят двойным слепым методом (отсюда название – двойное слепое рандомизированное исследование). Это не значит, что у больных проблемы со зрением! Просто ни пациенты, ни даже врачи не знают, кто принимает какой препарат. Причины этого понятны, таким способом исследователи пытаются достичь максимальной объективности результатов.
Думаю, вы уже догадались: по окончании третьей фазы останется только одно вещество.
Фаза IV: пора получать лицензию!
С момента начала исследований прошло много лет, и много миллионов было инвестировано в искомое лекарство. Фармацевтическая компания уже жаждет получить достаточную отдачу от своих вложений, но страховые не собираются выделять ей баснословные суммы, только потому что препарат новый и лишь возможно более совершенный. Поэтому компании недостаточно доказать, что ее изобретение, вне всяких сомнений, эффективно. Оно должно быть лучше всех существующих на сегодняшний день методов лекарственной терапии. Иначе препарат не получит лицензию. Критерием эффективности можно считать, например, увеличение продолжительности жизни пациентов, более простая и доступная форма выпуска или улучшенная совместимость с другими лекарствами.
Попадет ли препарат в итоге на рынок, будет определять ответственный орган власти (в России – Минздрав). Судьбу лекарств решает Федеральный институт исследования лекарств и медицинских изделий (BfArM) в Бонне, а судьбу вакцин – Институт Пауля Эрлиха. В большинстве случаев компании потребуется лицензия от Европейского агентства лекарственных средств (ЕАЛС). Вполне ожидаемо, что вся процедура потребует времени, в среднем 16 месяцев.
Если новому препарату удалось пройти все преграды и выйти на рынок, его все равно продолжат контролировать. К примеру, очень редкие побочные эффекты можно выявить, только когда большое количество пациентов будет пользоваться этим лекарством.
К тому же различные взаимодействия препарата с другими веществами удается оценить в полной мере лишь со временем. Порой оказывается, что действующему веществу приходится преодолеть еще много дополнительных препятствий. Врачи, фармацевты, власти и производитель фиксируют у пациентов любые не встречавшиеся ранее эффекты, которые могут быть связаны с действием лекарства. Инструкция по применению тоже не остается неизменной, она регулярно дополняется.
Случается и такое, что лишь через длительное время после появления препарата на рынке исследователи обнаруживают редкие и особо опасные побочные действия. Тогда BfArM придется позаботиться о том, чтобы такой препарат как можно быстрее исчез из продажи.