Долгая жизнь как биологическая программа. Рецепт долголетия
Секрет долгожителей
Жанна-Луиза Кальман умерла 4 августа 1997 года в Арле, на юге Франции. Ей было 122 года, пять месяцев и 14 дней, и она до сих пор считается старейшим долгожителем — во всяком случае, если верить подтвержденным данным. Подростком Жанна-Луиза Кальман продавала краски и кисти художнику Винсенту Ван Гогу, в сто лет она еще ездила на велосипеде, и лишь в 119 бросила курить. И вовсе не для здоровья, а лишь потому, что уже не могла самостоятельно закурить сигарету. Под конец жизни она ослепла и почти оглохла, но сохранила ясный ум. Дом престарелых, в котором она жила, сегодня носит ее имя.
Разумеется, журналистам, ученым и врачам хотелось узнать тайну этой женщины. Но их ждало разочарование: старая дама ответила, что никогда не думала о своем здоровье. Каждый вечер она выпивала стакан портвейна и ела много овощей, чеснока и оливкового масла. И все. То, что она сравнительно рано получила финансовую независимость и могла вести достаточно спокойную жизнь, тоже ей отнюдь не повредило. В 1896 году она вышла замуж за состоятельного человека, так что у нее, вероятно, было много свободного времени, чтобы принимать участие в спортивной и культурной жизни своей страны.
По-настоящему сенсационным в жизни Жанны-Луизы Кальман был только ее преклонный возраст. Она избегала крайностей. И именно это сделало симпатичную француженку чем-то вроде прототипа всех долгожителей. Сравнивая жизненные пути разных людей преклонного возраста, сразу замечаешь несколько общих моментов: лишь немногие из них фанатики здоровья, однако никто не вел особенно нездоровый образ жизни. За всю жизнь у них не было никаких серьезных хронических заболеваний.
115-летняя португалка Мария де Жезуш душ Сантуш, самая старая из ныне живущих [11], похоже, также вела здоровый, но не аскетический образ жизни. Она якобы не курила и не употребляла алкоголь, почти не дотрагивалась до мяса, но ела много рыбы и овощей. Она лишь раз в жизни побывала в больнице и всю жизнь прожила в собственном доме.
Практически ни один человек, проживший дольше ста лет, не умер от какого-нибудь типичного старческого недуга — болезни Альцгеймера или Паркинсона, хронических сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2-го типа или рака. Умирают такие люди только от старческой слабости. Просто отказывает какой-нибудь орган их невероятно крепкого организма.
Например, когда умерла 115-летняя голландка Хендрикье ван Андель-Схиппер, ее мозг исследовал нейроанатом Герт Хольстеге из Гронингенского университета. Еще до смерти долгожительница завещала его науке. Неожиданным образом ученый не обнаружил ни малейших признаков деменции: мозг старой женщины был абсолютно здоров. Объяснение этому необычному явлению Хольстеге увидел в артериях Хендрикье ван Андель-Схиппер — они были совсем как у молодой женщины. И до самой смерти прекрасно снабжали кровью мозг женщины. Сама она шутливо объясняла свой возраст своеобразной диетой: «Я каждый день съедаю одну сельдь матиас и выпиваю стакан апельсинового сока».
Итак, супердолгожители пока не помогли ученым раскрыть тайну, почему некоторые люди стареют медленнее других. Пришлось искать разгадку в тех знаменитых областях, где число долгожителей превышает средний уровень. Но и там на первый взгляд ничего не получилось. Ни на острове Окинава, названном в Японии «островом столетних», ни в Вилькабамбе, деревне на юге Эквадора в так называемой «долине столетних», ни в одной из многочисленных горных деревушек в сердце Сардинии, которые все вместе претендуют на звание «деревни столетних», — нигде многочисленные геронтологи не смогли обнаружить одного-единственного кода долгой жизни.
Такого кода, скорее всего, и не существует. Ибо с продолжительностью жизни дело обстоит точно так же, как с риском заболеть той или иной старческой болезнью: ее обусловливает множество факторов. Само собой разумеется, к ним относятся и случайные события, которыми мы не можем управлять. Строго говоря, старение подобно длительной вялотекущей хронической болезни, и притом самой комплексной, какую только можно себе представить. Практически каждое событие нашей жизни оказывает влияние на то, как быстро стареет наш организм.
Острова столетних
Очевидно, что здоровый образ жизни самым решительным образом способствует достижению преклонного возраста. Даже курение Жанны Кальман ничего в этом не меняет. Напротив, то, что эта нездоровая привычка не смогла ей повредить, подчеркивает необычайную сопротивляемость ее организма.
Поэтому неудивительно, что в тех регионах Земли, где живет особенно много стариков, естественным образом соединяются наиважнейшие позитивные факторы. Это регионы с приятным, обычно мягким климатом. Жители в основном крестьяне, — следовательно, они много двигаются, и большую часть времени — на свежем, относительно не загрязненном воздухе. Их питание сбалансировано, они едят здоровую пищу с большим количеством фруктов, овощей, а иногда и рыбы. Поскольку земли здесь плодородные, голод и длительный стресс — редкость.
Показательный пример положительного влияния здорового образа жизни — жители японского архипелага Рюкю, в том числе острова Окинава. Братья-близнецы Брэдли и Крейг Уиллкокс из тихоокеанского Института исследований здоровья (Гонолулу, США) и возглавляемая ими группа по изучению столетних на Окинаве уже больше четверти века изучают тамошние обычаи.
Их данные показывают, что острова Рюкю — настоящий рай для здоровья. Уровень кровяного давления, инсулина и холестерина у большинства старожилов — как у подростков, а частота сердечных заболеваний, как сообщают братья Уиллкокс, «минимальна, рак груди встречается так редко, что маммография не нужна, и большинство стареющих мужчин понятия не имеют о раке простаты». «Рак груди и простаты у местных жителей наблюдается на восемьдесят процентов реже, а рак яичников и кишечника — вдвое реже, чем у жителей Северной Америки», — поражаются исследователи.
На вопрос о возможной причине Кацухико Таира, геронтолог из университета Окинавы, отвечает ожидаемым образом: «Это сочетание множества факторов: питания, климата, образа жизни, движения, сна. Но решающий фактор — питание». Еда здесь считается образцовой даже на фоне и без того очень здоровой японской кухни.
На островах столетних едят, например, очень много соевого продукта тофу. Зеленый чай здесь тоже пьют в больших количествах, как и повсюду в Японии. Алкоголь употребляют очень умеренно, по крайней мере пожилые люди, и почти никто из них не курит. Пища нежирная и несоленая, с большим количеством желтых и зеленых овощей, едят даже два вида водорослей. Рыба в меню стариков появляется часто, а мясо сравнительно редко.
Братья Уиллкокс выделяют еще два фактора, имеющих решающее значение для высоких показателей продолжительности жизни: обитатели острова Окинава едят небольшими порциями, и скорее слишком мало, чем слишком много. Кроме того, они отличаются большой физической активностью. В совокупности все эти особенности образа жизни приводят к тому, что у столетних не наблюдается даже намека на «животик». В период проведения наблюдений индекс массы тела (ИМТ = масса тела, деленная на рост в квадрате; измеряется в кгм2) колебался у них между 18 и 22. Люди с индексом ниже 23 считаются стройными, начиная с 25 у молодых людей фиксируется небольшая избыточная масса тела, от 30 — ожирение. При показателе ниже 17,5 следует предполагать истощение.
Похоже, что совокупность внешних факторов эпигенетически перенастроила геномы в клетках долгожителей на здоровье и долголетие. Взаимодействие этих факторов предотвращает слишком частое неправильное программирование, которое ведет к болезни, а в конечном счете укорачивает жизнь. Здесь опять уместно вспомнить мысль эссенского эпигенетика Бернхарда Хорстхемке, который рассматривает старение как своего рода эпигенетическое заболевание. Чем дольше мы живем, тем больше эпимутаций накапливается в наших клетках. То есть с возрастом ферменты все чаще прикрепляют, например, метильные, ацетильные группы или убиквитиновые белки к неправильным участкам ДНК или гистонов. Это и делает нас слабыми и уязвимыми к болезням.
Следовательно, тот, кто разумным образом жизни удерживает процент погрешностей второго кода на возможно низком уровне, повышает свои шансы достичь преклонного возраста, сохраняя при этом здоровье. Жанна Кальман являет собой также наилучшее свидетельство, что эту стратегию не следует превращать в религию: здоровый образ жизни не означает, что надо придерживаться железной дисциплины, отказываясь от всех удовольствий. Тот, кто слишком себя мучает, возможно, ощущает это как нескончаемое самоотречение, испытывает постоянный стресс и, как известно, тоже нездоров.
Само собой разумеется, что продолжительность жизни определяют не только эпигенетические переключатели, но и сами гены. «Здоровое старение большей частью наследуется», — так считает, например, итальянский геронтолог Клаудио Франчески из Болонского университета. Он исследовал гены более тысячи столетних из деревень долгожителей на Сардинии и обнаружил, что большинство обследуемых находятся в удивительно близком родстве. Специальных, отвечающих за долгожительство генов он, однако, не отыскал. Возможно, это варианты фрагмента генома, которые присутствуют у всех и явно отодвигают наступление старости.
У таких модельных организмов, как дрожжи, круглые черви, дрозофилы или мыши, ученые уже обнаружили несколько таких вариантов генов. С помощью целенаправленных изменений их активности или функции ученым удалось вывести настоящих «мафусаилов». Однако до сих пор эти знания едва ли помогли установить, в какой степени скорость старения у человека определяется наследственностью. Впрочем, они помогли разобраться в физических процессах старения.
Ученым удалось сделать это, когда они разобрались в механизме функционирования белков, синтез которых кодируется генами долголетия. Таким образом исследователи обнаруживали все больше процессов регуляции, предназначенных для биохимического влияния на продолжительность жизни организма. И тут опять включается эпигенетика: результаты большого числа новейших исследований не позволяют сомневаться в том, что клетки изобрели несколько специальных генных переключателей для управления именно этими процессами. Второй код — один из центральных механизмов, определяющих, как долго мы проживем.
Старение как хроническое воспаление
Летом 2008 года я собирал материал на XX Международном конгрессе генетиков в Берлине. В поисках новых открытий для этой книги я на несколько дней смешался с почти двухтысячной толпой генетиков из разных стран. Разумеется, я не мог пропустить самое главное: каждое утро рабочий день конгресса открывал один из всемирно известных ученых, докладывая о своей работе в большом зале.
То, что происходит здесь в присутствии более тысячи слушателей, радикально отличается от выступлений на более скромных конференциях, куда журналисты забредают лишь в редких случаях, — искусно составленной смеси из актуальной сложной науки и несколько эгоцентричного мультимедийного шоу. Особенно большой наплыв публики наблюдался во время выступления Элизабет Блэкберн. Австралийка держалась с приятной скромностью. Но ее четкие краткие фразы и различимый даже из последних рядов блеск в глазах скоро покорили всех.
Никто тогда не подозревал, что эта дама и ее бывшая докторантка Кэрол Грейдер получат премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за 2009 год. Она составляет 100 тысяч евро и считается одной из самых престижных премий, которые присуждаются микробиологам. Но ни один из присутствовавших на этом впечатляющем докладе тем пасмурным утром не удивился, узнав об этом решении несколько месяцев спустя. Во всяком случае, премией были отмечены именно те работы, о которых ученая докладывала в Берлине.
Элизабет Блэкберн, уже много лет работающая в Калифорнийском университете (Сан-Франциско), докладывала по своей главной теме: клеточные механизмы старения. Речь шла о проблеме, которой столько же лет, сколько самому человечеству. Что позволяет одним людям дольше сохранять молодость, чем другим? Молекулярная биология может предложить несколько убедительных ответов. И не в последнюю очередь — благодаря работам Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер.
Ученая из Австралии показала, что наш организм того же возраста, что и миллиарды клеток, из которых он состоит. Чем больше они слабеют, тем легче развиваются болезни. «Если стареют клетки иммунной системы, мы легче подхватываем инфекции и нам труднее справляться с воспалениями. Если вдобавок к этому стареют клетки органов, у последних снижается сопротивляемость, а у нас развиваются диабет, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт или рак. Неслучайно все эти болезни — наиболее частая причина смерти пожилых людей», — заключает Блэкберн.
Разумеется, почти все ткани нашего организма беспрерывно обновляются, поскольку клетки делятся, а ослабленные или патологические — отмирают. Но и эти процессы оставляют следы на мельчайших частицах жизни: все чаще происходят ошибочные переключения, биохимические механизмы дают все больше сбоев, а всяческие повреждения устраняются уже не так эффективно, как в молодости. В конце концов дряхлые ткани теряют способность к самостоятельной регенерации. Повсюду в организме учащаются воспаления. Восстановительная система не справляется с растущей нагрузкой, и старческим болезням уже ничто не препятствует.
Все типичные старческие заболевания, считает Элизабет Блэкберн, так или иначе связаны с воспалительными реакциями, даже рак. В молодости нашему организму практически всегда удается ликвидировать то или иное повреждение, приходящее снаружи или изнутри, и своевременно удалить очаг болезни. Но если с возрастом наши клетки «теряют форму», очаги воспаления все чаще опасно расширяются. При известных условиях они становятся началом диабета или опасного для жизни сужения артерий. К тому же ослабленная воспалениями иммунная система недостаточно эффективно уничтожает злокачественные клетки, так что рак легче развивается в старости, чем в молодости.
Итак, старческие недуги побеждают, когда противовоспалительные реакции больше не контролируют ситуацию в организме, иначе говоря — когда не удается попытка самовосстановления. Такого же мнения придерживается итальянский геронтолог Клаудио Франчески: «Люди с хроническими воспалениями умирают раньше остальных». Поэтому в поисках человеческих генов долгожительства он в первую очередь сосредоточил внимание на тех участках ДНК, которые кодируют белки иммунной системы. Франчески предполагает, что тот, кому в наследство от предков достается особенно хорошая аутогенная защита, одновременно с этим получает и предрасположенность к долгой жизни.
На данный момент большинство молекулярных биологов видят в воспалениях основной фактор, свойственный разнообразным аспектам старения. Снижающаяся работоспособность каждой отдельной клетки тела, а в особенности клеток иммунной системы, по их мнению, — причина того, что время нашего пребывания на Земле столь жестко ограничено.
Здесь допустимо и обратное утверждение. Старые люди, которые доживают до ста или больше лет, как известно, очень редко болеют диабетом, раком или атеросклерозом коронарных сосудов. Их клетки — по какой бы то ни было причине — стареют необычайно медленно, а потому с помощью собственной биохимии могут очень долго противостоять повреждениям многочисленных тканей и органов тела. Таким образом, становится понятно, почему именно супердолгожителям часто совершенно не вредит курение. Их клетки стареют медленнее обычного, поэтому они сохраняют способность держать рак в узде, даже если изо дня в день накачивают себя такими канцерогенными и меняющими геном веществами, как никотин и смолы.
Что самое интересное в этом подходе — очень сложные процессы старения многоклеточного организма опускаются на уровень отдельной клетки. Здесь неожиданно обнаруживается множество входных ворот для возможных воздействий, как продлевающих, так и укорачивающих жизнь. Они могут быть обусловлены генетически или же — через механизмы эпигенома — образом жизни: питанием, сном, длительным стрессом или подвижностью.
О теломерах и теломеразе
Нашему наследственному веществу постоянно что-то угрожает: УФ-излучение, асбест, свободные радикалы кислорода или никотин. Они, как известно, вызывают мутации, а в конечном счете рак. Но даже собственная колонна белков — восстановителей ДНК развивает порой мощный разрушительный потенциал, хотя эти вещества вообще-то должны защищать генетическую спираль от серьезных повреждений.
Такая деятельная группа белков есть в каждой клетке. Они постоянно обследуют нить ДНК на предмет ошибок, в сомнительных случаях разрезают ее, заменяют дефектные или ошибочные «подвески» и заново склеивают отремонтированную спираль. Без этих веществ клетка очень быстро погибает, то есть приносит себя в жертву, потому что в ней накопилось слишком много ошибок. В противном случае она становится злокачественной и пожирает организм изнутри, превращаясь в раковый очаг.
Ферменты-восстановители отнюдь не безобидны, хотя имеют решающее значение для сохранения молодости клетки. Они постоянно соединяют части ДНК в неправильном порядке. Особенно часто это происходит на концах всех 46 хромосом, по которым распределена наша «книга жизни». Как только свободный доступ к этим концам открывается, ферменты-восстановители, воспринимая их как разорванную ДНК, приклеивают их к другому свободному концу ДНК. Генетический вред, конечно, огромен.
Для того чтобы спонтанные химические реакции происходили не слишком часто, на концах хромосом находятся настоящие защитные колпачки, называемые теломерами. Они состоят из множества различных белков и охватывают нить ДНК еще плотнее, чем обычные гистоны. Таким образом, подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, они защищают ее от атак ферментов-восстановителей и других разрушительных воздействий.
Теломеры — своего рода песочные часы жизни. Ибо концы хромосом — во всяком случае, теоретически — в каждом процессе деления клетки теряют маленький фрагмент ДНК (в среднем длиной в 20 ступеней двойной спирали) вместе с белковым колпачком. Однажды запасы теломер исчерпываются, и клетки должны умереть. Однако определить возраст клетки по длине защитных колпачков можно лишь приблизительно, поскольку в разных типах клеток они изнашиваются с разной скоростью. К тому же весь процесс подчиняется, по-видимому, сложному, лишь частично изученному регуляционному механизму.
Но Элизабет Блэкберн считает, что нельзя представлять теломеры примитивными бусами, которые с каждым делением клетки теряют по нескольку бусинок. «Там ДНК покрывает очень динамичная, высокоорганизованная структура из множества различных белков», — настаивает ученая. Каждый белок выполняет определенную функцию. Например, помогает работе другого белка, укрепляет или разрыхляет «каркас» теломеры, стабилизирует ДНК, присоединяет химические группы к другим белкам или удаляет их.
Конечно, это сильно напоминает эпигенетику — в общем, так оно и есть. Наиболее верно это утверждение в отношении фермента, встроенного во многие теломеры, который Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер открыли в 1980-е годы, — теломеразы. Она способствует тому, чтобы укороченная ДНК вместе с защитным колпачком после каждого деления клетки снова удлинялась. Таким образом теломераза омолаживает клетку. «Если теломераза присутствует в достаточном количестве, длина теломеры остается постоянной», — отмечает Элизабет Блэкберн.
Теломераза — «источник вечной молодости», например, для зародышевых клеток (то есть яйцеклеток и клеток — предшественников сперматозоидов) и стволовых клеток человека. Но и клетки костного мозга, непрерывно обновляющие иммунную систему, и некоторые другие соматические клетки остаются молодыми благодаря теломеразе. Существует даже одноклеточные (тетрахимены), которые благодаря очень активной теломеразе практически не стареют. Но когда в ходе эксперимента у них выключают ген, кодирующий этот фермент, их теломеры стремительно укорачиваются, и после 20–25 делений одноклеточные умирают.
Элизабет Блэкберн предполагает, что с помощью фермента вечной молодости второй код управляет различными программами клеточного старения. От того, насколько активно считывается ген теломеразы, зависит количество омолаживающего фермента в клеточном ядре, что может иметь решающее значение для эффективного функционирования клетки. «Чуть больше обычного количества теломеразы — и старение клетки значительно откладывается», — поясняет Элизабет Блэкберн. Для организма в целом это означает, что уже с дополнительной крупицей теломеразы в клеточных ядрах он сохранит молодость дольше других.
В пробирке микробиологам уже удалось создать бессмертные клетки в результате искусственного добавления теломеразы. А исследовательская группа под руководством генетика Синичи Накагавы из Шеффилдского университета (Великобритания) в результате сравнения нескольких видов птиц обнаружила, что дольше живут именно те виды, которые обладают более активным геном теломеразы. Тогда как у представителей видов со сравнительно небольшим количеством теломеразы защитные колпачки в ДНК заметно короче, и они умирают раньше.
Теломеры защищают ДНК. Все наследственное вещество человека сосредоточено в 46 хромосомах, на концах которых находится большое скопление белков, очень плотно охватывающих нить ДНК и защищающих ее от нежелательных химических реакций. Здесь эти защитные колпачки окрашены флуоресцирующей краской и выглядят, как светящиеся точки. Хромосомы окрашены слабо и выглядят серыми.
У человека во многих важных клетках теломераза вообще отсутствует. Второй код большей частью выключает ген теломеразы почти повсюду. Поэтому соответствующие клетки практически не получают омолаживающий фермент — и мы неизбежно стареем. Но в конце концов ученые обнаружили, что в небольшом количестве некоторые ткани все-таки вырабатывают его. «Представляется, что теломеразу можно активировать в большем числе клеток, чем мы предполагали сначала», — выражает надежду Элизабет Блэкберн.
Длительный стресс старит
Действительно важно в теломерах и теломеразе то, что они чувствительны к сигналам извне. Положительное воздействие окружающей среды и других клеток может как стабилизировать защитные колпачки на концах хромосом, так и увеличить количество продлевающего жизнь фермента. Соответственно негативные воздействия имеют противоположный эффект. Это дает совершенно новое понимание, как и почему нездоровый образ жизни может сказаться на подверженности заболеваниям и продолжительности жизни человека.
Элизабет Блэкберн и ее коллега Шивани Наутиял уже в 2001 году обнаружили у дрожжевых клеток такую закономерность: сильный внешний стресс — например, экстремальная жара или отравление — приводит к отключению теломеразы. В результате жизнь одноклеточных значительно сокращается. У людей также обнаружены первые доказательства взаимосвязи между активностью теломеразы и продолжительностью жизни — для некой редкой наследственной болезни характерно повреждение одного из генов теломеразы. Больные умирают молодыми.
Другое исследование показало даже, что предполагаемую продолжительность жизни пожилых людей можно с большим допущением предсказать на основании длины их теломеров. По данным Элизабет Блэкберн, люди старше 60, в иммунных клетках которых необычно короткие теломеры, умирают раньше: «для них риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет повышающий коэффициент 3,2, а для инфекций — даже 8,5».
Обильную пищу для размышлений дают результаты новейших исследований влияния долговременных, почти непосильных нагрузок. Элиса Эпель, одна из сотрудниц Элизабет Блэкберн, обследовала людей, которым на протяжении долгого времени пришлось в одиночку ухаживать, например, за страдающим деменцией родственником или хронически больным ребенком.
По сравнению с ровесниками, имевшими обычную нагрузку, в крови у этих людей наблюдался резко повышенный уровень гормонов стресса. И в их клетках оказались пониженное количество омолаживающего фермента теломеразы, а также укороченные концы хромосом. «Теломеры у женщин, переживших наиболее сильный психологический стресс, настолько укорочены по сравнению с представительницами группы минимального стресса, что это соответствует приблизительно десятилетнему ускорению старения», — сообщает Элиса Эпель. Гены теломеразы у людей с минимальным стрессом были вдвое активнее, чем у людей с сильной нагрузкой.
Как выяснила Элиса Эпель в ходе дальнейших исследований, решающий фактор при этом — не столько ощущаемая нагрузка, сколько реальный уровень гормонов стресса в крови. Независимо от того, как сами испытуемые оценивали в анкете силу своего стресса, содержание фермента вечной молодости в клеточных ядрах всегда было пониженным, если анализ крови показывал стабильно повышенный уровень гормонов стресса. Более убедительного доказательства тезиса «продолжительный стресс старит» на физиологическом уровне, пожалуй, не найти.
Вывод Элизабет Блэкберн: ввиду таких научных данных сегодня вряд ли кто-то усомнится, «что модифицировать теломеры, значительно сокращая или увеличивая продолжительность жизни, могут как генетика, так и внешние факторы».
Кроме того, эти результаты подтверждают то, что уже давно известно психологам и геронтологам: продолжительные психические нагрузки повышают риск инфаркта миокарда и инсульта, а косвенно — даже диабета. Возрастные психологи, например Урсула Штаудингер из Университета имени Якобса (Бремен), уже многие годы высказывают мнение, что долгую и здоровую жизнь проживает тот, кто как можно дольше сохраняет умственную и физическую активность. Теперь выяснилось, что все виды добровольной активности позволяют сохранить молодость, вероятно, не в последнюю очередь потому, что это отвлекает и помогает избежать обременительного долгого стресса.
В отличие от обыденного понимания этого слова стресс в биологическом смысле — не только психическое напряжение, но и хроническая соматическая перегрузка. Поэтому курение и продолжительные нарушения пищевого поведения оказывают на гены теломеразы и теломеры такое же действие, как длительный психический стресс. Теперь ученые могут доказать и это. Таким образом, становится ясно, почему экстремальное длительное недоедание или систематическое отравление точно так же старят и ослабляют нас.
Следовательно, если мы хотим повысить уровень содержания теломеразы в клетках и таким образом сознательно способствовать омоложению своего организма, речь пойдет все о том же: больше движения, нормальная психическая разгрузка и здоровое питание. Они помогут снять тормозящие эпигенетические переключатели с «источника вечной молодости» и продлят нашу жизнь.
В 2008 году Линн Черкас, генетик из Королевского колледжа (Лондон), и ее коллеги изучали длину теломеры у 2401 однояйцевого близнеца. Помимо этого испытуемых спрашивали о том, как много они занимаются спортом в свободное время. Выяснилось, что у физически активных людей концы двойной спирали ДНК в среднем на 200 ступенек длиннее, чем у тех, кто постоянно отлынивает от спорта.
Самый впечатляющий результат был получен в небольшой группе близнецов с очень разным отношением к спорту. Хотя генетически близнецы абсолютно тождественны, длина их теломер различалась в среднем на 88 пар оснований. Так что уже сегодня можно предсказать с высокой степенью вероятности, что один из близнецов проживет значительно дольше — видимо, благодаря своим многочисленным пробежкам, прогулкам или велосипедным поездкам.
Кстати, этот результат подтверждают упоминавшиеся во второй главе данные из Дании и Испании: они показали, что однояйцевые близнецы с возрастом все больше различаются эпигенетически.
И без того известно, что частые и интенсивные занятия спортом оказывают устойчивое положительное воздействие на эпигеномы многих клеток, а следовательно, на обмен веществ организма в целом. Например, даже когда профессиональные спортсмены отдыхают, их мышечные клетки продолжают работать на повышенных оборотах. Они находятся, так сказать, в постоянной готовности и вырабатывают большое количество энергии даже тогда, когда ее не на что потратить. Это может быть одной из причин, почему у спортсменов повышен основной обмен. И мы вправе предположить, что это также защищает теломеры.
Вот уже некоторое время Элизабет Блэкберн совместно с кардиологом и диетологом из Сан-Франциско Дином Орнишем пытается целенаправленно использовать все эти знания в лечении — и удивительно успешно. В рамках одного пилотного исследования 30 мужчинам с не очень агрессивной формой рака простаты было предложено на длительное время серьезно изменить образ жизни. Исследователи прописали им здоровую диету с большим количеством овощей и малым содержанием жиров, умеренную программу физических нагрузок и такие упражнения для снятия психического напряжения, как йога и медитация.
Уже через три месяца изменение активности наблюдалось у 500 из многих тысяч одновременно включенных генов в раковых клетках, в том числе и в тех, которые влияют на злокачественность опухоли. Но прежде всего значительно возросло количество теломеразы в иммунных клетках пациентов, улучшились показатели холестерина и ослабли психологические показатели длительного стресса, выявленные в результате опроса.
Авторы исследования сделали следующий вывод: поскольку повышение активности теломеразы биохимически омолаживает клетки, вполне возможно, что изменение образа жизни ведет к укреплению иммунной системы. Не исключено, что это предотвратит раннюю смерть важных для здоровья клеток. Так что, изменив образ жизни, возможно победить даже рак. Блэкберн и ее коллеги все же предостерегают: не стоит придавать этим данным слишком обнадеживающее значение. Пока что речь идет лишь о малоинформативном пилотном обследовании небольшого числа пациентов.
Тем не менее результаты этих исследований могут вдохновить ученых на более масштабные проекты. И даже если не существует неопровержимого доказательства, что более сознательное отношение к своему здоровью и соответствующее изменение поведения действительно активизирует гены теломеразы, программа, опробованная в Сан-Франциско, гарантированно не принесет вреда и будет иметь множество других положительных эффектов.
Продлевающее жизнь красное вино и сируины
Раньше геронтологи основное внимание уделяли различным явлениям износа и следам болезненных процессов, а также продуктам биохимического распада, которые скапливаются в клетках. Накопление дефектов в геноме тоже считалось важным. Разумеется, все эти процессы способствуют старению живых существ. Но сами по себе не объясняют, почему, например, различные виды животных имеют разную продолжительность жизни, несмотря на существенно сходную окружающую среду. Киты порой живут по два столетия, гигантские черепахи иногда дотягивают до 170 лет, некоторые моллюски — до 400, а мухи и, например, мыши умирают сравнительно быстро.
Линда Партридж, геронтолог из Университетского колледжа Лондона, считает даже, что нашла живое существо, «которое вообще не стареет», — морской георгин. Теперь, подобно большинству коллег, она уверена, что старение обратимо. Его нельзя рассматривать как пассивный процесс, который надо просто принять. «Он контролируется генами», — считает ученая. А гены, в свою очередь, подчиняются механизмам генной регуляции, то есть эпигеномам.
Такие открытия меняют направление развития геронтологии. Сегодня большинство ученых рассматривают старение как активную биологическую программу, аналогичную развитию оплодотворенной яйцеклетки во взрослый организм. Программа эта сформировалась, вероятно, в ходе эволюции, поскольку все живые существа должны уступать место новым и — хочется надеяться — еще лучше приспособленным к окружающей среде поколениям. Кроме того, похоже, с определенного момента энергетические затраты клеток на поддержание молодости непропорционально возрастают.
Этот тезис подтверждается многими революционными открытиями последних лет. Так, почти все живые существа — начиная с дрожжей и червей и заканчивая человеком — обладают несколькими сходными медиаторными системами, влияющими на продолжительность жизни. Тут почти никогда не обходится без участия гормона инсулина, регулирующего уровень сахара в крови, и вещества практически идентичной структуры под названием инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1).
На сегодняшний день практически доказано: чем ниже уровень инсулина или ИФР-1 в течение жизни, тем большего возраста сможет достичь живое существо. Всякий раз, когда исследователи вмешиваются в так называемый «инсулиновый путь», они переставляют жизненные часы. Очевидно, через множество взаимосвязанных медиаторов, транскрипционных факторов и ферментов оба гормона воздействуют на гены, активность которых сохраняет нам молодость.
К ним относятся и ген теломеразы, и те знаменитые «гены Мафусаила», которые ученые обнаружили в последние годы. Они могут сильно продлить жизнь дрожжей, червяков, мух или мышей. Например, вариант гена, продлевающий жизнь круглых червей в два раза, способствует тому, что рецептор инсулина функционирует неправильно. На организм это действует так, будто уровень инсулина стабильно понижен.
То, что подобная взаимосвязь актуальна и для человека, показывает статья, опубликованная в сентябре 2008 года. Исследовательская группа из Гонолулу, возглавляемая братьями Уиллкокс, обнаружила у значительного числа мужчин японского происхождения определенный вариант гена под названием FOXO3A. Ген кодирует белок, регулирующий реакцию человеческого организма на инсулин. Таким образом, можно считать, что выделен первый человеческий «ген Мафусаила». Например, этот вариант гена был обнаружен у 338 столетних немцев, которых обследовала Фридерика Флахсбарт из Кильского университета.
Совершенно очевидно, что и в механизме старения второй код — главная шестеренка. Поскольку, реагируя на импульсы медиаторов и ферментов системы обмена веществ, эпигенетические переключатели могут более или менее надежно включать или выключать гены долголетия. Тем самым они запускают множество других процессов, имеющих влияние на продолжительность нашей жизни.
Похоже, причины старения следует искать не столько в самих генах, сколько в невероятно разнообразных возможностях генной регуляции. Это подтверждают самые последние результаты исследовательской группы под руководством Елены Будовской из Стэнфордского университета (США). Онтогенетики сравнивали активность генов в старых и молодых клетках круглых червей и обнаружили поразительные различия. Активность сотен генов в старых клетках сильно отличается от их активности в молодых клетках: одни переводятся в белки интенсивно более, другие — менее. Геномы постаревших клеток следуют, очевидно, какой-то особой программе.
Отвечает за это определенный транскрипционный фактор — вещество, которое прикрепляется к ДНК на контрольных участках генов, тем самым непосредственно включая или отключая последние. По мере старения это вещество почти полностью исчезает из клеток животных.
А поскольку белок транскрипционного фактора регулирует деятельность многих других генов, меняется модель генной регуляции клетки в целом. Она стареет биохимически.
Когда исследователи искусственно активировали этот транскрипционный фактор у некоторых червей, они получили особей, которые жили значительно дольше, чем их сородичи. Следовательно, результат этого опыта можно рассматривать как еще один импульс к актуальным переменам в науке о старении. Будовская справедливо считает, что ее результаты служат прекрасным доказательством тезиса о биологической обоснованности и активности процесса старения: взросление круглого червя «следует некоей линии развития, это не просто результат накопившихся повреждений».
Тем временем эпигенетики открыли несколько механизмов, при помощи которых второй код влияет на продолжительность нашей жизни. Прежде всего упоминания заслуживает одна группа белков — сиртуины. Они также присутствуют почти во всех организмах, от дрожжей до человека, и способствуют сохранению молодости живого существа — при условии достаточного их количества.
Оказалось, чтобы отсрочить старение клетки, сиртуины используют не один путь. Прежде всего они защищают теломеры и модифицируют гистоновые хвосты, а тем самым — эпигенетический код. В результате они изменяют множество переключателей на геноме и влияют на процесс старения клетки. Сиртуины стимулируют синтез веществ, нейтрализующих свободные радикалы кислорода, влияют на активность противоопухолевых генов и на клеточную программу самоубийства, следуя которой переродившиеся клетки жертвуют собой в интересах всего организма, и делают многое другое.
«Сиртуины присоединяются к ДНК и помогают ей построить компактную структуру. Практически случайно было обнаружено, что они играют важную роль в процессе старения, — рассказывает Энн Эренхофер-Мюррей, специалист по изучению хроматина из университета Дуйсбург-Эссена. — Особенно много сиртуинов прикрепляется к концам хромосом. Они защищают теломеры от укорачивания». Помимо этого некоторые сиртуины становятся так называемыми деацетилазами гистонов, то есть удаляют с хвостов гистонов ацетильные группы. Это дает гистонам возможность очень плотно наматывать на себя ДНК, отключая таким образом гены и защищая наследственное вещество.
Шелли Бергер, эпигенетик из Института анатомии и биологии Вистара (Филадельфия, США), уверена, что сиртуины — один из ключей к долгой жизни. «Если они активно функционируют, — считает ученая, — организмы противодействуют старению». В состарившихся клетках количество сиртуина непрерывно убывает, в результате чего меняется структура всего комплекса ДНК и белков. Например, к определенным участкам хвостов гистонов прикрепляется больше ацетильных групп, «а это сокращает жизнь», как считает Шелли Бергер. Говоря упрощенно, большое количество сиртуина в наших клетках сокращает количество ацетильных групп на гистонах, и это продлевает нашу молодость — если, конечно, допустить, что полученные в результате опытов с дрожжами данные применимы к человеку.
«Представляется, что эпигенетические процессы играют важную роль в старении», — таков вывод Шелли Бергер. Имеется в виду, что через эпигеном окружающая среда влияет на скорость старения наших клеток. Следовательно, от нашего поведения тоже зависит, как именно перенастраиваются эпигенетические переключатели — на продолжительную или на короткую жизнь. А роль посредника, по-видимому, принимают на себя сиртуины. Этим объясняется и продлевающее жизнь действие низкого уровня инсулина и ИФР-1. Поскольку это тоже активизирует сиртуины.
Но подлинную славу омолаживающим белкам принес другой феномен: некоторые эксперты, опираясь на результаты эпидемиологических исследований, именно их действием объясняют эффект продления жизни в результате ежедневного потребления одного-двух бокалов красного вина (для мужчин — максимум двух, для женщин, у которых алкоголь расщепляется хуже, — только одного). Вино содержит вещество под названием «ресвератрол», которое, как доказано, активизирует сиртуины. Правда, количество ресвератрола слишком мало, чтобы им одним можно было объяснить феномен действия красного вина. Так что эта тайна остается пока не разгаданной.
Низкокалорийная диета и спорт сохраняют молодость
Это произошло в 1915 году в Йельском университете (Нью-Хейвен, США) — несколько лабораторных крыс дожили до необычайно преклонных лет. Томас Осборн и Лафайет Мендель хотели доказать выдвинутый незадолго до того тезис: живые существа, которые едят мало, тратят меньше энергии, а потому медленнее стареют. Ученые-диетологи периодически сажали некоторых крыс на продолжительную диету — и достигли успеха. Последующие опыты с червями, дрожжевыми грибками, мухами и мышами дали тот же результат.
Уже в наше время Стивен Спиндлер и Джозеф Даби из Калифорнийского университета (Риверсайд, США) сократили питание мышей и в течение нескольких месяцев наблюдали за моделью активизации генов в клетках их печени. Диета начала сказываться приблизительно через шестьдесят дней. Многие гены были включены или выключены, особенно те, что влияют на обмен веществ, выполняют функции фактора роста, иммунных и воспалительных медиаторов. Эта перенастройка объясняет то, что ученые не устают повторять: умеренное питание омолаживает клетки, подавляя воспалительные процессы и злокачественное перерождение. Мыши Стивена Спиндлера, например, жили в среднем на пять месяцев дольше, чем их сородичи, получавшие обычный корм.
Такие эксперименты с людьми, разумеется, невозможны по этическим соображениям. Однако некоторые, вдохновленные подобными результатами, уже многие годы добровольно ограничивают количество потребляемой пищи. Они хотят прожить как можно дольше, не страдая от рака и инфаркта. В США они основали «Общество оптимального малокалорийного питания». Члены этой организации потребляют ежедневно приблизительно половину среднестатистического количества калорий (2000–3500), но при этом, конечно, придерживаются очень сбалансированного и здорового питания, чтобы не допустить дефицита энергии.
Американо-итальянская группа диетологов под руководством Луиджи Фонтана и Джона Оллоси внимательно обследовала некоторых членов «общества ограничения калорийности». Специалисты обнаружили, что факторы риска развития старческих недугов у них выражены необычайно слабо: уровень холестерина и количество внутреннего жира, индикаторы воспалений и кровяное давление, а также многое другое соответствует гораздо более молодому возрасту.
К сожалению, группа обследуемых была довольно небольшой. Кроме того, положительный эффект может объясняться просто здоровым питанием. Вопрос о том, действительно ли «малоежки» проживут долгую жизнь, остается открытым. Однако этот результат хорошо согласуется с множеством других данных: например, братья Уиллкокс наблюдали практически те же явления у долгожителей острова Окинава, которые всю жизнь отличались худощавостью и ели немного. Широкомасштабное американское исследование «Сравнительная оценка долгосрочных эффектов от пониженного употребления энергии» (CALERIE), в свою очередь, подтверждает этот результат. Михаэль Дерваль, специалист по гормонам из Берлинской клиники святой Ядвиги обнаружил у 102 человек в возрасте от 100 до 105 лет индекс массы тела 21, столь редко встречающийся в среднем. Одновременно у обследуемых выявился низкий уровень опасного липопротеина низкой плотности (ЛНП). Их очень редко настигал инфаркт миокарда или инсульт.
В начале 2009 года фурор произвело еще одно исследование, в ходе которого Вероника Витте и ее коллеги из Мюнстерского университета доказали, что продолжительная низкокалорийная диета значительно улучшает память пожилых людей. Вывод, который из этого следует, сегодня уже невозможно игнорировать: если пища содержит все витамины и микроэлементы, которые требуются организму, и при этом мало — но не слишком мало — калорий, по всей вероятности, это тормозит процесс старения.
Данный тезис уже много лет защищает Эрнст Хафен, биолог из Цюрихского университета. Он изучает гены мух, отвечающие за развитие и старение. «Почему механизм продления жизни в результате умеренного питания не должен работать именно у такого вида млекопитающих, как человек?» — удивляется ученый. По всей видимости, речь идет о процессах «настолько универсальных, что 600 миллионов лет назад общие предки человека и мухи уже решали те же проблемы с помощью тех же генов».
Одна из проблем — периоды голода, вынуждающие к длительному сокращению рациона. Известно, что живые организмы всегда реагировали на это экономией энергии: они прекращали размножение и ограничивали свой рост. «Лучше маленькая стерильная муха, которая может летать и искать пропитание, чем умирающая от голода», — поясняет Эрнст Хафен.
Но поскольку эта муха больше не размножается, с точки зрения биологической эволюции одновременно стоило бы замедлить процессы старения. Итак, природа, вероятно, предусмотрела программу продолжения жизни, которая сохраняет молодость недоедающим особям до тех пор, пока количество пищи вновь не достигнет достаточного уровня и они не смогут размножаться. Тогда с биологической точки зрения опять имеет смысл стареть, чтобы освободить место следующим поколениям. Похоже, у человека от всего этого механизма остался только омолаживающий компонент. Во всяком случае, не установлено, чтобы у людей, придерживающихся малокалорийной диеты, было меньше детей.
Эти гипотезы прекрасно согласуются с другими открытиями в геронтологии. Так, установлено, что программа выживания запускается в результате снижения уровня гормонов инсулина и ИФР-1. Организм сокращает их синтез при ухудшении условий окружающей среды или продолжительном ограничении питания. Но в первую очередь инсулин и ИФР-1 — антагонисты сиртуинов. Как только в клетках снижается уровень этих двух веществ, повышается уровень сиртуинов, что, по всей видимости, эпигенетически перепрограммирует организм на омоложение.
Итак, множество научных исследований свидетельствует о том, что за программой продления жизни действительно скрывается модифицированный второй код. Правда, среди специалистов по сиртуину пока нет единого мнения, как именно проходит путь от умеренного питания через активацию сиртуинов и эпигенетическое перепрограммирование к продлению жизни. Но в целом представляется, что эпигеномы изменяются параллельно в нескольких местах, следовательно, клетки работают над своим омоложением, двигаясь одновременно по нескольким сигнальным путям. Во всяком случае, для некоторых явлений получены настолько убедительные доказательства, что никто уже не сомневается в самом факте существования эпигенетического механизма омоложения.
Применять на людях знания, полученные в результате разных опытов на животных, геронтологи все-таки не решаются. Пока не решаются: «Основные принципы общего инсулинового сигнального пути, по всей видимости, полностью переносимы с круглого червя на человека, — предполагает Ральф Баумайстер из Фрайбургского университета. — Только у человека все намного сложнее». Так что молекулярные биологи пока еще очень далеки от изобретения омолаживающей таблетки.
Медикаментозно снижать уровень инсулина было бы даже опасно, считает цюрихский ученый Эрнст Хафен. Ввиду сложности обмена веществ это либо не поможет, либо вызовет диабет. Ральф Баумайстер тоже полагает, что сначала надо научиться вмешиваться в эти процессы более точечно. «Если когда-нибудь удастся целенаправленно влиять на сигнальные пути, мы, вероятно, научимся затормаживать такие типичные проявления старения, как рак», — надеется он. Но при вмешательстве в обмен веществ человека на столь глубоком уровне нельзя недооценивать риск побочных последствий.
Пока что единственным сколько-нибудь научно обоснованным способом сознательного продления жизни представляется постоянное малокалорийное питание, но и он небезопасен, да и не всякий на него способен. Пример людей, страдающих анорексией, наглядно демонстрирует, что нам грозит, если не соблюдать меру в ограничениях. Довольно быстро подступает граница, за которой начинается неполноценное питание, что может стать причиной болезней и сократить жизнь. Статистика показывает, что при слишком низком ИМТ продолжительность жизни человека снова начинает сокращаться.
Между прочим, точно такая же картина наблюдается и в отношении сна: масштабные эпидемиологические исследования показывают, что люди живут дольше, если в среднем спят чуть-чуть меньше, чем должны бы, — приблизительно на полчаса еженощно. Шоун Янгстедт, сомнолог из Университета Южной Каролины (Колумбия, США), предполагает, что небольшое сокращение сна на регулярной основе активирует в наших клетках программу продления жизни.
Аналогично нехватке питания укороченный сон также свидетельствует о плохих условиях жизни, для преодоления которых организм стремится вооружиться прекрасной физической формой. Но и в данном случае следует предостеречь от сознательной активации программы: превысивший меру нанесет большой вред своему здоровью, так как хроническая нехватка сна — экстремальная нагрузка для организма и психики. И продолжительность жизни значительно сокращается при сильном постоянном недосыпе.
Поэтому спорт представляется гораздо более достойной альтернативой, которая благоприятно влияет и на состояние здоровья, и на физическое и психическое самочувствие. Спорт не только заставляет организм сжигать огромное количество калорий, прежде всего он поддерживает низкий уровень инсулина. Тренировки и здоровое питание с разумным ограничением калорий способствуют тому, что организм сжигает все «топливо», которое потребляет. Это может подстегнуть активность сиртуинов точно так же, как низкокалорийное питание, и наверняка гораздо полезнее для здоровья, чем красное вино.
Жители «острова столетних» подают нам в этом пример: они едят исключительно здоровую пищу, но понемногу и проявляют необычайную физическую активность. По всей видимости, именно это сочетание способствует тому, что геном в клетках многих жителей Окинавы запрограммирован на долгую жизнь.
Жанна Кальман тоже отличалась стройностью. К сожалению, мы не знаем, сколько ела самая старая жительница планеты. Правда, ее сиртуины мог активировать ресвератрол, содержащийся в ежедневном бокале портвейна. Спортом старая дама занималась в своей жизни, видимо, тоже много.
Одно из самых курьезных свидетельств тому, что физическая активность продлевает жизнь, пришло из горных деревень Сардинии. У тамошних крестьян-долгожителей оказалось кое-что общее, хотя и не «ген Мафусаила», как поначалу предполагали ученые. Их поля находятся значительно выше или ниже родной деревни. Так что для выполнения повседневной работы им приходилось напрягаться больше, чем односельчанам, поля которых располагаются на той же высоте, что и деревня. За это они, видимо, и были вознаграждены более долгой жизнью.
Итак, на продолжительность нашей жизни сильнее всего влияем, пожалуй, мы сами: все зависит от того, как много мы двигаемся и насколько умерены в еде. Никогда не поздно хоть немного изменить вредные привычки. Как показывают многие исследования, момент смерти можно немножко отодвинуть, даже если начать меняться в преклонном возрасте.