Гены оказывают главное влияние на поведение клеток и в конечном счете всего организма, инструктируя клетку о том, как синтезировать определенные белки. Для жизни эта информация основополагающая, потому что белки выполняют основную работу в клетке – большинство клеточных ферментов, структур и операционных систем состоят из белков. Для этого клетки «переводят информацию с одного языка на другой» – с четырехбуквенного алфавита ДНК, состоящего из «букв» A, T, G и C, на более сложный язык белков, состоящих из упорядоченных цепочек из 20 различных кирпичиков, называющихся аминокислотами. К началу 1960-х гг. ученые уже знали о существовании данной связи между генами и белками, но было неизвестно, каким образом клетка переводит информацию с языка ДНК на язык белков.
Эта связь называется генетическим кодом, представлявшим в те времена подлинную криптографическую головоломку для биологов. Взломать этот код удалось в конце 1960-х – начале 1970-х гг. последовательно несколькими учеными. Ближе всего я был знаком с Фрэнсисом Криком и Сидни Бреннером. Из всех встречавшихся мне биологов Сидни был наиболее остроумным и дерзким. Как-то раз он проводил со мной собеседование для приема на работу (куда меня не взяли), в ходе которого описывал своих коллег, сравнивая тех с монструозными фигурами на картине Пикассо «Герника», репродукция которой висела на стене его офиса. Юмор его строился на сопряжении самых неожиданных вещей, и подозреваю, что таков же был источник его безграничной творческой изобретательности как ученого.
Он и другие дешифровальщики показали, что четырехбуквенный алфавит ДНК скомпонован в трехбуквенные «слова» на каждой нити лестницы ДНК, при этом большинство таких коротких слов соответствует конкретному аминокислотному кирпичику белка. Например, «слово» ДНК GCT говорит клетке, что нужно прибавить аминокислоту аланин к новому белку, а TGT требует аминокислоту цистеин. Можно представить себе ген как последовательность слов ДНК, нужных для создания какого-либо определенного белка. Скажем, ген человека, называемый бета-глобин, содержит свою основную информацию в 441 «букве» ДНК (то есть 441 нуклеотиде), образующих 147 трехбуквенных «слов» ДНК, которые клетка переводит в молекулу белка длиной в 147 аминокислот. Здесь бета-глобиновый белок помогает сформировать несущий кислород пигмент гемоглобин, обнаруживаемый в эритроцитах, поддерживающий жизнь тела и придающий крови красный цвет.
Расшифровка генетического кода раскрыла главную тайну, лежащую в основе всей биологии. Было продемонстрировано, что хранящиеся в генах статические инструкции могут быть преобразованы в активные белковые молекулы, которые формируют наши клетки и управляют их работой. Расшифровка кода проложила дорогу в современный мир, в котором биологи могут без труда описывать, интерпретировать и модифицировать последовательности генов. Это достижение в то время казалось столь значительным, что некоторые биологи отложили свои приборы в сторону, решив, что самые фундаментальные проблемы клеточной биологии и генетики уже решены. Даже Фрэнсис Крик решил сместить свое внимание с клеток и генов на тайны человеческого сознания.
Сегодня, более полувека спустя, нам ясно, что задача далеко не решена. Тем не менее биологи добились существенного прогресса. За столетие с понятием гена, изначально воспринимаемого как абстрактный элемент, произошла радикальная перемена. Когда в 1973 г. я получил докторскую степень, ген уже не был просто неким понятием или частью хромосомы. Его рассматривали как цепочку оснований ДНК, кодирующую функции белка в клетке.
Биологи вскоре научились определять местоположение генов на конкретных хромосомах, извлекать их и перемещать между хромосомами, даже вставлять их в хромосомы особей других видов. К примеру, в конце 1970-х гг. была выполнена перестройка хромосом бактерий E. coli для включения человеческого гена, кодирующего белок инсулин, который контролирует уровень сахара в крови. Такие генетически модифицированные (или ГМ) бактерии в изобилии производят аналог белка инсулина, идентичный вырабатываемому поджелудочной железой человека. С тех пор эти бактерии помогли миллионам людей по всему миру справляться с диабетом.
В 1970-е гг. британский биохимик Фредерик Сэнгер сделал еще одно важнейшее новаторское открытие – он разработал способ «чтения» генетической информации. С помощью хитроумной комбинации химических реакций и физических методов он выявил природу и последовательность всех нуклеотидов, составляющих ген (это называется «секвенирование ДНК»). Число «букв» ДНК в разных генах значительно различается, от пары сотен до многих тысяч, и возможность прочесть их и предсказать, какой белок они создадут, была гигантским шагом вперед. Фред, в высшей степени скромный и в той же мере талантливый человек, в итоге стал дважды нобелевским лауреатом!
К концу XX в. можно было секвенировать целые геномы, то есть полный набор генов, или генетического материала, наличествующего в клетке или в организме, в том числе в нашем собственном. К 2003 г. был секвенирован весь человеческий геном, состоящий из 3 миллиардов «букв» ДНК. Это был огромный прорыв в биологии и медицине, и прогресс с тех пор не замедлялся. Если секвенирование того первого генома заняло десятилетие и обошлось более чем в два миллиарда фунтов стерлингов, современные секвенаторы могут делать то же самое за день-два и всего за несколько сотен фунтов.
Самый важный результат первоначального проекта по изучению человеческого генома представлял собой перечень из порядка 22 000 генов, кодирующих белки, общие для всех людей, лежащие в основе нашей наследственности. Они определяют как наши общие признаки, так и наследуемые характеристики, наделяющие каждого из нас неповторимой индивидуальностью. Самих по себе этих знаний недостаточно, чтобы объяснить, что значит быть человеком, но без них наше понимание всегда будет неполным. В общих чертах это напоминает ситуацию, когда у вас имеется список действующих в пьесе лиц, что можно назвать необходимой отправной точкой, но следующим и более трудным шагом станет написание самого текста и поиск актеров, которые воплотят персонажей на сцене.
Процесс деления клеток играет жизненно важную роль в установлении взаимосвязи между понятиями «клетка» и «ген». При каждом делении клетки все гены на всех хромосомах внутри данной клетки сначала должны копироваться и потом поровну разделяться между двумя дочерними клетками. Таким образом, копирование генов и деление клетки должны тщательно координироваться. В противном случае мы получим клетки, которые умрут либо будут давать сбои из-за нехватки полного набора необходимых им генетических инструкций. Координация обеспечивается благодаря клеточному циклу – процессу управления рождением каждой новой клетки.
Создание копии ДНК (репликация) происходит на ранней стадии клеточного цикла во время синтеза ДНК, называющейся S-фазой, а позже происходит разделение этих скопированных хромосом в ходе процесса, называемого митозом. Этим обеспечивается наличие полных геномов у двух образованных при делении новых клеток. Эти события клеточного цикла иллюстрируют важный аспект жизни: все они основаны на химических реакциях, пусть даже и очень сложных. Сами по себе эти реакции не могут рассматриваться как источники жизни. Жизнь начинает возникать только тогда, когда все необходимые для создания новой клетки сотни реакций вместе работают над формированием цельной системы, выполняющей определенную задачу. В этом и состоит значимость клеточного цикла для клетки: он «оживляет» химию репликации ДНК и этим самым выполняет свое предназначение – воспроизведение клетки.
Я стал осознавать фундаментальное значение клеточного цикла для понимания жизни в двадцать лет с небольшим, будучи аспирантом Университета Восточной Англии в Норидже и находясь в поисках исследовательского проекта, в котором мог бы продолжить научную карьеру. Но я никак не думал, что научно-исследовательский проект, к которому я приступил в 1970-е гг., станет предметом научной страсти в течение большей части моей жизни.
Как и многие другие процессы в жизни клеток, клеточный цикл запускается генами и производимыми ими белками. На протяжении многих лет во главу угла работы моей лаборатории ставилась задача выявления конкретных генов, запускающих клеточный цикл, и того, как они действуют. В исследовании мы использовали делящиеся дрожжи (разновидность дрожжей, употребляемых в пивоварении в Восточной Африке), поскольку, несмотря на сравнительную простоту, их клеточный цикл весьма схож с клеточными циклами, наблюдаемыми во многих других живых организмах, включая намного бóльшие многоклеточные организмы типа нас, людей. Мы задались целью поиска штаммов дрожжей, содержащих мутантные формы участвующих в клеточном процессе генов.
Генетики особым образом используют слово мутант. Мутированный ген не обязательно аномален или испорчен; просто имеется в виду иной вариант гена. Мендель скрещивал разные виды растений, например с пурпурными или белыми цветками, которые отличались друг от друга вследствие мутаций в гене, существенных для определения цвета. Следуя той же логике, люди с глазами разного цвета могут рассматриваться как отдельные мутантные разновидности человека. Зачастую вопрос о том, какой из этих вариантов «нормальный», лишен всякого смысла.
Мутации возникают, когда фрагмент ДНК гена изменяется, перестраивается или удаляется. Это обычно происходит вследствие повреждения клетки (например, в результате воздействия УФ-излучения или химических веществ) или случайных ошибок, которые могут возникать в процессах репликации ДНК и деления клетки. У клетки есть тонко организованные механизмы обнаружения и исправления таких ошибок, поэтому те случаются довольно редко. Некоторые полагают, что в среднем при каждом делении клетки имеют место лишь три небольшие мутации: впечатляюще низкая частота ошибок – примерно одна на миллиард скопированных «букв» ДНК. Но если мутации случились, они могут приводить к появлению различны