х модификаций генов, производящих измененные белки, а те, в свою очередь, могут изменять биологию клеток, которые их наследуют.
Ряд мутаций приводит к нововведениям, изменяя характер работы гена, что порой оказывается полезным, но во многих случаях мутации препятствуют гену в выполнении своей функции. Иной раз изменение лишь одной «буквы» ДНК способно оказать серьезное влияние. Например, если ребенок получает в наследство две копии определенного варианта гена бета-глобина с изменением лишь одного нуклеотида, образуемый у него пигмент гемоглобин утратит часть своей эффективности и разовьется заболевание крови, называющееся серповидно-клеточной анемией.
Чтобы выяснить, как клетки делящихся дрож жей управляют клеточным циклом, я занялся поиском штаммов дрожжей, неспособных правильно делиться. Если бы удалось найти такие мутанты, мы смогли бы идентифицировать гены, участвующие в клеточном цикле. Мы с моими коллегами по лаборатории начали поиск мутантов делящихся дрожжей, не прошедших через цикл деления, но все равно продолжавших расти. Эти клетки довольно несложно обнаружить под микроскопом, поскольку их рост продолжается без всякого деления и таким образом они становятся необычно большими. За многие годы, фактически за четыре десятилетия, в лаборатории было выявлено свыше 500 таких штаммов дрожжей с крупными клетками, и, разумеется, все они содержали мутации, блокировавшие гены, которые требовались для определенных событий в клеточном цикле. Это значит, что имеется по крайней мере 500 генов, участвующих в клеточном цикле, то есть около 10 % от общего числа в 5000 генов, выявленных в делящихся дрожжах.
Это был шаг вперед, поскольку данные гены явно требуются для завершения клеточного цикла дрожжевой клетки. Но они не обязательно им управляют. Если задуматься, как функционирует автомобиль, мы увидим, что многие компоненты при выходе из строя приведут к остановке машины: к примеру, колеса, мосты, шасси, двигатель. Все они, разумеется, важны, но ни один из них не используется водителем для регулирования скорости движения. Возвращаясь к клеточному циклу, что нам действительно нужно выяснить, так это где здесь акселератор, коробка передач и тормоза – другими словами, гены, управляющие скоростью, с которой клетки проходят клеточный цикл.
На практике я обнаружил первый из управляющих клеточным циклом генов по чистой случайности. Я очень хорошо помню, как в 1974 г. при помощи микроскопа кропотливо искал новые и новые колонии ненормально разросшихся мутантных дрожжевых клеток – то еще занятие, ведь хоть какой-то интерес представляла лишь примерно 1 из 10 000 просматриваемых колоний. На то, чтобы обнаружить мутантов, уходило целое утро или день, а в некоторые дни я вообще ничего не находил. И вот я обратил внимание на колонию, которая состояла из необычно маленьких клеток. Сначала я решил, что это бактерии, загрязнившие чашку Петри, – довольно распространенный повод, чтобы расстроиться. Но, вглядевшись, понял, что это может быть нечто любопытное. Может, это дрожжевые мутанты, которые «промчались» через клеточный цикл, не успев вырасти, и поэтому разделились, не достигнув нормальных размеров?
Эта догадка оказалась верной: мутантные клетки действительно содержали измененный ген, управляющий скоростью, с какой клетка претерпевает митоз и деление и завершает, таким образом, свой клеточный цикл. Эта была та самая разновидность гена, которую я мечтал найти. Действительно, эти клетки напоминали автомашины с неисправным акселератором, из-за чего машина, а в данном случае клеточный цикл двигался быстрее. Я назвал эти штаммы-коротыши wee-мутантами, потому что они были выделены в Эдинбурге, а в Шотландии слово wee означает маленький. Следует признать, что за полстолетия шутки выдыхаются!
Оказалось, что измененный ген в этом первом wee-мутанте действует вместе с другим, еще более важным геном, находящимся в самом центре управления клеточным циклом.
Как это порой бывает, другая счастливая случайность позволила мне обнаружить и этот второй скрытный управляющий ген. Долгие месяцы я занимался выделением различных штаммов wee-мутантов и по крупицам набрал почти полсотни таких. Работа была еще более нудной, чем охота за мутантами с аномально крупными клетками: на поиск каждого уходила почти неделя. Задача дополнительно усложнялась тем, что большинство штаммов, которые я с большими усилиями идентифицировал, представляли ограниченный интерес, поскольку все они содержали мало различающиеся мутации одного и того же гена, который к тому времени я обозначил как wee1.
И вот в одну дождливую пятницу я обнаружил другого wee-мутанта. На этот раз моя чашка Петри была реально грязной: чашка и аномально маленькие дрожжевые клетки, привлекшие мое внимание, были покрыты длинными усиками вторгшегося грибка. Я к тому времени устал и знал, что избавиться от такого загрязняющего грибка будет трудно и утомительно. Как бы то ни было, я предположил, что этот новый штамм, по всей видимости, содержит еще одну форму того самого гена wee1. Я швырнул всю чашку Петри в мусорное ведро и пошел домой пить чай.
Позже вечером мне стало стыдно за свой поступок. А вдруг этот мутант отличается от остальных 50 wee-мутантов? Уже наступила типичная по-эдинбургски дождливая и темная ночь, но все же я сел на велосипед и поехал на холм в лабораторию. В течение следующих нескольких недель мне удалось отделить новый wee-мутант от атаковавшего грибка. И тогда – к величайшей моей радости – выяснилось, что это совсем не еще один вариант гена wee1. Это был полностью новый ген, который в итоге рассекретил то, как осуществляется контроль над клеточным циклом.
Я назвал свой новый ген циклом деления клетки 2, или для краткости cdc2. Когда я оглядываюсь назад, мне бывает иногда досадно, что я не дал этой центральной части пазла клеточного цикла менее неказистое или по крайней мере более запоминающееся имя! Еще и потому, что вам придется не раз услышать о cdc2 в этой книжке.
Задним числом кажется, что все было относительно просто – и дела, и размышления. Очень много значила и удача: как случайная находка первого wee-мутанта, которого я и не искал, так и причуда судьбы, когда «проваленный» эксперимент, извлеченный из мусорного ведра, вывел меня в конечном счете на центральную фигуру в управлении клеточным циклом. Простые опыты и размышления в науке могут проливать удивительный свет, особенно в сочетании с тяжким упорным трудом, оптимистическим настроем и, само собой, нежданной улыбкой фортуны.
Большинство этих экспериментов я выполнил, недавно обзаведясь семьей и будучи младшим научным сотрудником лаборатории профессора Мёрдока Митчисона в Эдинбурге. Он обеспечил меня помещением и оборудованием, а также в изобилии советами и замечаниями по поводу моих занятий. Невзирая на его вклад, он не разрешил включить свое имя как соавтора ни в одну из моих статей, потому что считал, что его роль была недостаточной. Конечно, это было не так. Такого рода великодушие – мой главный опыт, который я вынес из занятий наукой, и этому уделяют меньше внимания, чем оно того заслуживает. Мёрдок был интересным человеком. Великодушным, как я уже сказал, в чем-то робким и донельзя поглощенным своими исследованиями. Его мало волновал интерес других людей к его работе; он руководствовался собственным умом. Если бы Мёрдок был еще среди нас, вряд ли ему бы понравилось то, что сказано здесь о нем, но я хочу воздать ему должное: именно он показал мне, почему самая лучшая исследовательская работа должна быть крайне индивидуальным и в то же время в высшей степени коллективным делом.
Жизнь невозможна без генов: каждое новое поколение клеток и организмов должно получить в наследство генетические инструкции, необходимые для роста, функционирования и репродукции. Это значит, что для длительного существования живых существ их гены должны обладать способностью очень точно и аккуратно воспроизводить себя. Только таким путем последовательности ДНК могут сохранять идентичность на протяжении множества циклов деления клетки, чтобы гены выдерживали испытание временем. Клетки добиваются этого с впечатляющей точностью. Результат их работы повсюду вокруг нас. ДНК-последовательность подавляющего большинства из 22 000 генов, управляющих вашими клетками, практически полностью идентична таковым у всех людей, живущих сегодня на планете. К тому же они в основном не отличаются от последовательностей генов наших предков, занимавшихся охотой, собирательством и обменивавшихся историями у костра в первобытные эпохи десятки тысяч лет тому назад. Все мутации, отличающие ваши врожденные особенности от моих, а также ваши и мои – от наших доисторических праотцев, составляют малую толику – менее 1 % – от всей последовательности вашей ДНК. Это одно из крупных открытий генетики XXI в.: наши геномы длиной по 3 миллиарда «букв» ДНК очень сходны, невзирая на пол, этническую принадлежность, религию и социальное положение. Этот важный уравнивающий всех факт следует признать обществам во всех уголках нашей планеты.
Однако мы не можем игнорировать те разрозненные вариации, которые храним в наших генах. Хоть суммарно их очень мало, они могут сильно влиять на нашу индивидуальную биологию и жизненный путь. Некоторые из этих вариаций общие для меня, моих дочерей и внуков, и ими объясняются некоторые аспекты нашего семейного сходства. Другие генетические варианты уникальны у каждого из нас, и это наделяет нас отчетливой индивидуальностью, влияя на внешность, здоровье и образ мысли неуловимым или все же заметным образом.
Генетика имеет ключевое значение для нашей жизни, она формирует наше ощущение идентичности и видение мира. Когда я стал старше, то открыл кое-что интересное в отношении собственной генетики. Я вырос в семье, принадлежащей к рабочему классу; мой отец трудился на заводе, мать была уборщицей. Мои братья и сестра покинули школу в пятнадцать лет, я был единственным, кто продолжил учиться и позднее поступил в университет. У меня было счастливое и вполне обеспеченное, пусть и отчасти старомодное, детство. Мои родители были несколько старше, чем у моих товарищей, я, бывало, острил, что меня воспитывают не папа с мамой, а дедушка с бабушкой.