Также описаны редкие случаи, которые переросли в острую печеночную недостаточность, требующую экстренной трансплантации печени.
В основе гепатотоксичности ПА и их производных идет нарушение работы системы P450 – замедление ее работы (ингибирование).
Описаны также случаи токсического воздействия на сельскохозяйственных животных и птиц растениями, содержащими ПА, причем более чувствительны к токсическому действию ПА молодые животные.
Дубровник обыкновенный (лат. Teucrium chamaedrys и другие виды рода Teucrium) произрастает в Европе и на Ближнем Востоке. Цветки дубровника на протяжении тысячелетий использовались при различных симптомах. Его используют в виде чая, капсул или спиртовых экстрактов. Говорят, что трава обладает желчегонными свойствами, хотя это не было научно доказано. Его также применяют при диспепсии, гипертонии, диабете, подагре и ожирении; используется для лечения заболеваний желчного пузыря, лихорадки, диареи, подагры. В общем, от всех болезней.
Дубровник запрещен во Франции, а его использование ограничено в США и Канаде из-за поражения печени. Большинство случаев гепатотоксичности возникали через два месяца приема в рекомендованных производителем дозах (600–1600 мг/день). Симптомы были неспецифическими (анорексия, тошнота, боли в животе и желтуха) и сопровождались заметным повышением уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы – маркерного фермента повреждения печени). После отмены желтуха обычно исчезала в течение восьми недель; однако сообщалось также о развитии цирроза печени и рецидивах после случайного воздействия.
Дубровник содержит сапонины, гликозиды, флавоноиды и токсичные алкалоиды – фурансодержащие дитерпеноиды. Хорошо известно, что фурансодержащие дитерпеноиды цитотоксичны и канцерогенны. В исследованиях на крысах эти компоненты окисляются цитохромом P450 3A4 до реактивных метаболитов, которые связываются с белками, истощают клеточный глутатион (поглотитель свободных радикалов) и белковые тиолы и в конечном счете вызывают разрушение мембран и гибель клеток печени.
Помимо случаев гепатита, вызванного T. chamaedrys, были отдельные сообщения о случаях токсичности других трав того же рода (Teucrium), включая дубровник беловойлочный (T. Polium), T. capitatum и T. viscidum. Эти растительные продукты часто используются в качестве гипогликемических средств для лечения диабета. Есть описания случаев гепатотоксичности и острой печеночной недостаточности.
Другим примером ЛР с гепатотоксичностью является чистотел большой (Chelidonium majus) – представитель семейства маковые, который растет в основном в Европе и Азии, но был завезен и в Северную Америку. В экспериментальных моделях было показано, что он обладает желчегонными свойствами. Поэтому фитотерапевты часто используют его при заболеваниях гепатобилиарной системы (желтуха, гепатит, болезни желчного пузыря) и пищеварительного тракта (диспепсия, гастроэнтерит, синдром раздраженного кишечника, запор, анорексия, рак желудка, полипы кишечника). Растение содержит более 20 алкалоидов, таких как берберин, коптизин, хелеритрин и хелидонин. При приме внутрь это растение вызывает симптомы гепатотоксичности (чаще у женщин), включая желтуху, тошноту, усталость, анорексию, темную мочу, зуд, рвоту, диспепсию, вздутие живота, дискомфорт в животе, боль в правом подреберье, бледный стул и лихорадку.
Повышение уровня ферментов печени колеблется от 100 до более 4000 ед/л. Механизм гепатотоксичности неясен – возможно, нарушаются биохимические процессы в печени. Сообщений о смертельных исходах не поступало, а прекращение лечения обычно приводит к исчезновению симптомов поражения печени в течение 2–6 месяцев. Чистотел большой запрещен к пероральному использованию в Германии и других европейских странах, а Австралийский комитет по оценке дополнительных лекарственных средств рекомендовал, чтобы все пероральные препараты, содержащие C. majus, имели предупреждающую этикетку и использовались под профессиональным медицинским наблюдением.
2. Китайская медицина. В Китае используется более 11 000 видов лекарственных растений. Использование традиционных китайских лекарств (ТКМ) выросло во всем мире. Однако количество опубликованных сообщений о гепатотоксичности традиционной китайской медицины увеличивается.
Пациенты, которые употребляли растительные продукты ТКМ, проявляют симптомы гепатотоксичности с достаточно долгим скрытым периодом. Типы симптомов зависят от вида лекарственного растения, который входит в состав БАДа, и наблюдаются по частоте убывания так: усталость, желтуха, анорексия, тошнота, лихорадка, сыпь, зуд и бледный стул.
Считается, что бо`льшая часть HILI, вызванного ТКМ, связана с травами, содержащими пирролизидиновые алкалоиды, в том числе очиток (Sedum aizoon), гинуру (Gynura segetum) и крестовник обыкновенный (Senecio vulgaris). TКМ Ши-Чан содержит дубровник обыкновенный или другие виды дурбовника, которые являются известной причиной HILI.
• Например, популярный китайский БАД Фу Фан Дань Шэнь Пянь «для поддержания сердечно-сосудистой системы» содержит в своем составе гепатотоксичное растение гинура (Gynura pinnatifida). Длительный прием этого БАДа поражает печень.
• Часо, или Оншидо (Онисидо), – растительный препарат ТКМ, который используют для похудения. Считается, что токсичный ингредиент в этих составах – N-нитрозо-фенфлурамин, который истощает запасы энергии и нарушает работу клеточных органелл-митохондрий. Это приводит к диффузному некрозу печени и неспецифическому воспалению. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, а также летальных исходах болезни.
• Шуй-чжи-зи, или сансиси. Содержит гардению жасминовидную и используется для лечения лихорадки, заболеваний печени или рака. Этот продукт содержит генипозид, который, как было показано, обладает дозозависимой гепатотоксичностью.
3. В случае аюрведических растительных продуктов симптомы, как правило, развиваются поэтапно, начиная с зуда и заканчивая потерей аппетита, утомляемостью, тошнотой, рвотой, темной мочой, светлым стулом и желтухой. Аюрведа использует множество лекарственных растений, содержащих токсичные пирролизидиновые алкалоиды. К ним относятся псоралея лещинолистная (Psoralea corylifolia), центелла азиатская (Centella asiatica), акация катеху (Acacia catechu), эклипта белая (Eclipta alba) и ветивер (Vetiveria). Было обнаружено, что многие из этих ЛР содержат тяжелые металлы, включая свинец, ртуть или мышьяк.
4. Чапараль (Larrea tridentata), ларрея трехзубчатая, или креозотовый куст, произрастает на юго-западе США и производится из листьев креозотового куста (жирового дерева). В альтернативной медицине считается, что он обладает антиамебными, антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными свойствами. Его применяют при диарее, судорогах, болях в груди, инфекциях верхних дыхательных путей, ревматизме, венерических и хронических кожных заболеваниях. Он был популярен среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. Доступен в форме чая, капсул, таблеток и мазей. Научные доказательства эффективности чапараля отсутствуют.
У пациентов с гепатотоксичностью, вызванной чапаралем, обычно развивается острый гепатит. Может наблюдаться заметное повышение показателей сывороточных аминотрансфераз и билирубина. Заболевание возникает через 3–52 недели после начала приема внутрь и в большинстве случаев проходит через 1–17 недель после прекращения использования этого ЛР. Сообщалось о прогрессировании заболевания печени вплоть до цирроза или острой печеночной недостаточности, требующих трансплантации этого органа.
5. Атрактилис камеденосный (Atractylis Gummifera) растет в Средиземноморье и используется как жаропонижающее, рвотное, абортивное и мочегонное средство. Причиной токсичности являются два дитерпеноидных глюкозида: атрактилозид и карбоксиатрактилозид. Токсическое действие за счет окислительного повреждения печени наступает быстро и происходит в течение нескольких часов после приема внутрь. Что часто приводит к острой печеночной и почечной недостаточности и последующей смерти.
Каллилепис лавровый (Callilepis Laureola) произрастает в Южной Африке. Как и A. gummifera, он содержит атрактилозид. Его токсичность связана с истощением клеточного глутатиона. Он имеет такое же быстрое начало действия, а уровень смертности превышает 90 % в течение пяти дней после приема внутрь. Сообщалось, что добавление N-ацетилцистеина может снизить его токсичность.
6. Мята болотная (Mentha pulegium) – высокотоксичный агент, который может вызвать как печеночные, так и неврологические поражения. Его часто используют для ароматизации травяных средств и чаев (особенно мятных чаев), а также при расстройствах пищеварения, заболеваниях печени, в гинекологии при аменорее, подагре, простуде, повышенном мочеиспускании и кожных заболеваниях. Его также продолжают использовать в качестве абортивного средства. Острая токсичность приводит к расстройству желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поражению центральной нервной системы (ЦНС) в течение одного-двух часов после приема внутрь (до 10 мл масла), а при проглатывании более 15 мл масла может произойти смертельный исход.
Токсичные метаболиты пулегона, в частности ментофуран, возникают путем переработки исходных соединений нашей любимой системой P450, что приводит к тяжелой печеночной токсичности в результате массовой смерти клеток печени (некроза). Эти метаболиты связываются с клеточными белками и истощают запасы глутатиона в печени. Применение N-ацетилцистеина может помочь минимизировать повреждение печени.
7. Кава-кава (Piper methysticum) – перец опьяняющий, веками использовался в южной части Тихого океана при жалобах на тревогу, бессонницу и симптомы менопаузы. В Европе и США описаны многочисленные сообщения о тяжелой гепатотоксичности и печеночной недостаточности. Сообщалось о гепатотоксичности в течение периода от нескольких недель до двух лет (в среднем 4,5 месяца) после приема внутрь. В Германии (1998 г.) были опубликованы сообщения о развитии тяжелых гепатитов после приема препаратов кава-кава у более чем 70 больных. Предположительно гепато