С чего начинается женщина? С яичников. Это основа основ женского организма.
Женщина получает свои первичные половые клетки в первые недели после зачатия, когда яичников еще нет. Но в ходе внутриутробного развития плода эти клетки «оседают» в гонадах – так называются яичники. Многие женщины не знают, что весь этот запас половых клеток (фолликулов) в несколько миллионов, из которых зрелыми яйцеклетками станут не больше 300–400, уменьшается очень быстро, никогда не восстанавливается, ничем не заменяется. Это тот самый яичниковый резерв или яичниковый запас, который во взрослой жизни исследуют врачи, когда у женщины имеются проблемы с зачатием ребенка или другие жалобы, характерные для яичниковой недостаточности.
Природа наделила яичники двумя уникальными функциями, которые не отделимы друг от друга: в них созревают яйцеклетки, в ходе созревания яйцеклеток вырабатываются мужские и женские половые гормоны и прогестерон.
Созревание фолликулов важно не только для зачатия, но и для нормального уровня эстрогенов, тестостерона и прогестерона, которые влияют на функцию всего организма.
Яичники – это парный орган. Природа позаботилась о том, чтобы в случае потери одного яичника женщина могла забеременеть благодаря функции второго яичника. Правый яичник всегда больше левого, потому что он лучше снабжается кровью. А поэтому в правом яичнике чаще бывает овуляция.
Это неправда, что яйцеклетки созревают в яичниках по очереди. На самом деле никто не знает, что определяет очередность созревания яйцеклеток. Но в почти 70 % случаев овуляция возникает в правом яичнике. Вполне нормально, когда овуляция происходит в одном и том же яичнике несколько циклов подряд.
О менструальном цикле мы поговорим в соответствующей главе дальше.
Выработка гормонов и созревание гамет (половых клеток) взаимосвязаны и не могут происходить независимо друг от друга. Недостаточность яичников всегда проявляется нарушением выработки гормонов и нарушением созревания яйцеклеток.
Основной структурной единицей репродуктивных органов женщины является фолликул – пузырек, содержащий половую клетку (ооцит). Нередко после результатов УЗИ женщины расстроены заключением о «фолликулярном строении яичников» и начинают интенсивный поиск лечения для избавления от этой «фолликулярности». Ошибочно некоторые врачи ставят диагноз синдрома поликистозных яичников только на основании наличия многочисленных фолликулов, которые часто называют «кисточками».
Фолликулярное строение яичников характерно для всех млекопитающих. Ооциты, окруженные гранулезными (соматическими или зернистыми) клетками, находятся в строме яичника. Строма яичника – это своеобразный мягкий каркас, который содержит несколько видов тканей: соединительную, мышечную, а также кровеносные сосуды. Сверху яичник покрыт соединительнотканной оболочкой.
Фолликул с первичной яйцеклеткой называют также зародышевым пузырьком. Он окружен слоем гранулезных, или зернистых, клеток, которые играют важную роль в выработке гормонов. Вокруг слоя гранулезных клеток имеется тонкий слой базальной мембраны, а сверху – тека-клетки, появляющиеся только у почти зрелых фолликулов.
Роль гонадотропинов в созревании яйцеклеток
Долгое время в гинекологии существовала теория «двух клеток, двух гонадотропинов», характеризующая процесс созревания яйцеклеток (фолликулогенеза) и выработки гормонов тека-клетками и гранулезными клетками под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Эта теория описана в многочисленных публикациях и учебниках по медицине.
Согласно этой теории, зернистые клетки являются основным источником эстрадиола, который образуется путем превращения (конверсии) андрогенов, вырабатываемых тека-клетками, в женские половые гормоны через так называемый процесс ароматизации. Ароматизация зависит от уровня ФСГ, который связывается с рецепторами гранулезных клеток и активирует их.
В пользу этой теории говорили также изменения уровней гормонов – гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона в течение цикла. Во многих учебниках эти изменения были описаны неточно, неправильно.
Обычно изменения гормонального фона объяснялись (и до сих пор объясняются) так: в первую фазу рост ФСГ стимулирует рост фолликулов и выработку ими эстрогенов, после овуляции рост ЛГ стимулирует выработку желтым телом прогестерона. Таким образом, в фолликулярную фазу доминирует ФСГ и эстроген, в лютеиновую – ЛГ и прогестерон. И почти все врачи направляют женщин на определение ФСГ, ЛГ и эстрогенов на 3–8-й день цикла, а на прогестерон и ЛГ (повторно) на 9–21-й день цикла.
Но суть в том, что и уровни ФСГ, и уровни ЛГ едва меняются в течение всего менструального цикла, за исключением предовуляторного периода. Уровни эстрадиола тоже невысокие в начале фолликулярной фазы, а в лютеиновую фазу они даже немного выше показателей первой половины первой фазы.
Действительно, для выработки эстрогена необходимо взаимодействие двух видов клеток – тека и зернистых. Но некоторые ученые обнаружили, что тека-клетки могут вырабатывать не только андрогены, но и эстрогены. Другие ученые утверждают, что тека-клетки чаще всего вырабатывают не эстроген, а прогестерон из-за нехватки ароматазы – фермента, который принимает участие в превращении андрогенов в эстрогены.
При учете наличия таких стадий синтеза половых гормонов становится понятным, что теория «двух клеток, двух гонадотропинов» не является точной, потому что в ней прогестерон, вырабатываемый яичниками, представлен как вторичный продукт – гормон, который желтое тело производит после свершившейся овуляции. В реальности прогестерон играет куда большую роль и является матричным, то есть первичным, гормоном, «ювелирно вклинивающимся» в функцию всех без исключения клеток яичников и влияющим на эту функцию.
В яичниках прогестерон подавляет рост гранулезных клеток, что фактически подавляет рост фолликулов, поэтому при беременности на фоне высокого уровня прогестерона рост фолликулов и овуляция не наблюдаются.
Конечно же, и созревание клеток, и овуляция требуют определенных уровней и пропорции гормонов в крови. Но если рассмотреть очередность всех процессов, происходящих в яичнике, то первая фаза полностью «сконцентрирована» на созревании половой клетки. Гормоны, которые вырабатываются яичниками в этот период, большей частью используются внутри самого яичника, поэтому говорят о паракринной функции этого органа.
Во второй фазе в функции яичника доминирует эндокринная активность, то есть выработка гормонов, которые необходимы для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития беременности. Поэтому большая часть вырабатываемых яичником гормонов поступает в общее кровяное русло женщины и разносится по всему организму, в первую очередь для их использования маткой и молочными железами.
Удаление яичников приводит к нехватке не только эстрогенов, но и прогестерона, что может повлиять на работу многих органов, в том числе других эндокринных желез. Поэтому гормональная заместительная терапия состоит не только из эстрогенов, но и прогестерона.
Яичники можно смело назвать царством прогестерона – именно прогестерона, который влияет на функцию всего яичника.
Стероидные гормоны
Пришла пора рассказать об особой группе гормонов, которые называются стероидными. Многие слышали о стероидах как о лекарственных препаратах.
Все без исключения стероидные вещества в своем строении имеют общее образование – 4 углеродных кольца, которые часто называют ядром стероидов, или гонаном, и обозначают латинскими буквами по порядку слева направо – А, В, С и D.
В природе существует несколько сот стероидных веществ. Стероиды находят в растениях, грибах, у животных. Современная фармакопея насчитывает несколько сот синтетических стероидов, которые используются не только в медицине, но и в некоторых хозяйственных отраслях.
Считается, что появление стероидов в природе связано с повышением уровня кислорода в атмосфере. Большинство процессов в живых организмах проходит по принципу присоединения атомов кислорода (окисления) и их потери.
Традиционно все стероидные гормоны делятся на пять классов: эстрогены, прогестероны, андрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Все стероидные гормоны, вырабатываемые яичниками, яичками и надпочечниками, взаимосвязаны, и их функция зависит от трех важных факторов на клеточном уровне:
1) качества и количества рецепторов, способных связываться с гор-монами;
2) наличия достаточного количества ферментов (энзимов), участвующих в обмене стероидных гормонов;
3) места связывания гормонов (поверхность клетки, внутриклеточная цитоплазма, ядро клетки, митохондрии).
О клетках-мишенях
Гормоны действуют не на все клетки организма, а только на клетки-мишени, которые имеют соответствующие рецепторы для связывания с молекулами гормонов или другой механизм для их усвоения. Для каждого вида гормонов существует свой вид рецептора – это как ключик, который подходит только к одному виду замка.
Под влиянием определенных факторов возможно соединение разных гормонов и химических веществ с некоторыми рецепторами (блокировка чувствительности рецепторов лекарствами применяется в лечении многих заболеваний).
Чтобы понять взаимоотношения между эндокринными железами, рецепторами и гормонами, можно воспользоваться примером радиовещания. Радиопередача какой-то станции (эндокринная железа) передает сигналы (гормоны) постоянно во все точки местности на большие расстояния (организм), но, чтобы послушать передачу, необходимо не только включить радиоприемник (орган), но и настроить его на определенную волну-частоту (рецепторы к гормону).
Стероидные гормоны воздействуют на определенные ткани-мишени. Органы-мишени или ткани-мишени – это те органы или ткани, на которые гормоны яичников воздействует непосредственно, помогая им выполнять свою функцию. В женском организме это матка, но не все ее слои, а только внутренний – эндометрий и, частично, миометрий (средний слой). Это также молочные железы, которым гормоны нужны для выработки молока.
Синтез стероидных гормонов
Стероидные гормоны являются производным холестерина (международное название – холестерол). О вреде этого вещества циркулирует немало мифов и слухов, но сейчас благодаря интенсивному изучению биохимических процессов на молекулярном и атомном уровнях, врачи и ученые начали говорить о холестерине положительно, понимая его огромное значение для нормального функционирования организма человека.
Слово «холестерол» является производным от двух греческих слов: «холе» означает «желчь», а «стереос» (как и в слове «стероиды») – «твердый», потому что он впервые был выделен в 1769 году в твердом состоянии из желчных камней французским врачом и химиком Пулетье де ла Саль. Окончание «ол» означает, что холестерол принадлежит к классу спиртов.
Холестерин является очень важным веществом – основой стероидных гормонов и желчных кислот. Он также входит в состав клеточных оболочек (мембран), делает их прочными и водостойкими. Все без исключения клетки человека вырабатывают собственный холестерин, но наибольшее количество этого органического вещества производится печенью, кишечником, репродуктивными органами и надпочечниками.
Для синтеза холестерина необходимы жиры, которые поступают с пищей. Большое количество готового холестерина также поступает с продуктами питания, в частности животного происхождения.
При нехватке жиров наблюдается нарушение выработки не только холестерина, но и стероидных, и особенно половых гормонов, и репродуктивная функция человека может тормозиться или полностью выключаться.
В природе все процессы имеют стадийность, или градацию. С одной стороны, такая стадийность кажется сложным многоступенчатым процессом. С другой стороны, это комбинация многочисленных простых процессов, когда поломка на одном уровне может компенсироваться быстро и эффективно переходом на другой уровень разными путями с вовлечением разных веществ.
Чем важнее какое-то вещество для жизни организма, тем его получение и выработка проще, а среди стероидных гормонов прогестерон – один из самых главных. Поскольку он является матрицей для большого количества других субстанций, его синтез и регуляция этого синтеза обеспечиваются несколькими механизмами. Из холестерина вырабатывается промежуточное стероидное вещество – прегненолон, участвующий в синтезе и других гормонов.
Во всех органах, вырабатывающих стероидные гормоны из прогестерона, имеются специальные рецепторы. Гормональными рецепторами называются молекулы (чаще всего жировой или белковой природы), которые могут связываться с молекулами гормонов. Для каждого вида гормона есть свои специфические гормональные рецепторы. Без формирования «замочка» между рецептором и гормоном воздействие гормона на клетки-мишени и в целом на орган невозможно.
Транспорт стероидных гормонов
Существует несколько путей транспорта гормональных веществ в организме человека. Основная масса гормонов переносится в связанном с белками виде. Гормоны и другие вещества, связанные с белками, называются конъюгированными. Если молекулы гормонов и других веществ не связаны с белками, говорят о неконъюгированном состоянии. Только до 2 % стероидных гормонов в крови человека находится в свободном виде. Связанный с белками гормон является неактивным веществом, поэтому не оказывает влияния на клетки и ткани.
В крови человека содержится много органических веществ и клеточных структур. Белки составляют от 6 до 8 % объема крови. Наиболее распространенные виды белков – это альбумины, глобулины и фибриноген. Альбумины и глобулины называют сывороточными глобинами или глобулярными белками, потому что их молекулы имеют компактную шаровидную форму.
Кровь, сыворотка и плазма – в чем разница?
В чем разница между кровью, сывороткой и плазмой? Это необходимо понимать, потому что часто определение тех или иных веществ проводится по-разному в разных лабораториях: их можно определять в цельной крови, в сыворотке и в плазме. Результаты в таких случаях тоже будут разными, и если не учитывать эти нюансы, то интерпретация полученных результатов будет ложной.
Когда берут кровь из вены (забор крови желательно проводить из вены, а не из пальца), получают цельную кровь, которая содержит все ингредиенты. Если в такую кровь добавить антикоагулянты, то есть предотвратить процесс свертывания крови (коагуляции), а потом отцентрифугировать ее, то на дне пробирки появится осадок, состоящий из клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). Оставшаяся жидкость без клеток крови называется плазмой.
Если из плазмы удалить факторы свертывания крови (в первую очередь фибриноген), то получится жидкость, которая называется сывороткой. Оставшиеся белки можно выделить с помощью электрофореза. Протеины под влиянием электрического тока передвигаются к электродам с разной скоростью, поэтому таким способом можно получить разные фракции белков крови.
Альбумины
Около 50 % всех белков крови являются альбуминами. Они вырабатываются печенью и отвечают за перенос по всему телу очень многих веществ, молекулы которых имеют маленькие размеры. Также альбумины принимают участие в поддержании специального давления крови, которое называется осмотическим.
Альбумины могут связываться с молекулами воды, с различными ионами (натрия, калия, кальция), с рядом гормонов, билирубином, витаминами, жирами, с многочисленными лекарственными препаратами. Во время беременности плодом вырабатывается альфа-фетопротеин (АФП), который играет важную роль в переносе многих веществ в крови ребенка и плаценте. В природе альбумины накапливаются в семенах многих растений и яйцах животных (например, белок в курином яйце).
Роль альбумина в транспорте прогестерона и половых гормонов изучена на животных моделях и на человеке еще в 70-х годах прошлого столетия. Исследования проводились у разных возрастных категорий женщин, при разных заболеваниях, а также у беременных. Поскольку прогестерон является одним из самых основных гормонов яичников, мы воспользуемся данными о его транспорте и обмене для лучшего понимания процесса усвоения стероидных гормонов.
При нормальных показателях уровня прогестерона и вне состояния беременности до 80 % гормона связано с альбумином. При повышении концентрации прогестерона (при беременности, после введения экзогенного прогестерона) фракция связанного с альбумином прогестерона понижается, хотя в целом количество альбумина тоже повышается. Однако повышение уровня белка часто не совпадает с повышением уровня гормона (как это наблюдается при беременности). Часть молекул гормона в таких случаях может связываться с другими белками – глобулинами, с эритроцитами или же оставаться в свободном состоянии.
Глобулины
Сывороточные глобулины также играют важную роль в транспорте многих веществ. Все глобулины можно разделить на три вида или класса: альфа-, бета- и гамма-глобулины.
• Альфа-глобулины участвуют в переносе многих витаминов и гормонов, в том числе эстрогена, тестостерона и прогестерона. С глобулинами крови связано только 20 % прогестерона.
• Бета-глобулины участвуют в транспорте ряда веществ (например, железа в виде трансферрина).
• Гамма-глобулины по своей функции являются антителами (их часто называют иммуноглобулинами), вырабатываемыми защитной (иммунной) системой человека против инородных агентов и веществ, попадающих в организм, или против собственных клеток и частей клеток (поврежденные, раковые и т. д.). Количество антител обычно увеличивается при появлении инфекционных агентов.
Существует пять классов антител (Ig), которые вырабатываются поочередно или одновременно в зависимости от вида инородного агента. Гамма-глобулины используются для лечения ряда состояний и с профилактической целью (входят в состав многих вакцин). Аутоиммунные антитела, которые могут образовываться и поражать эндокринные железы и влиять на выработку гормонов, чаще всего принадлежат к классу G.
Специфические глобулины, связывающие стероидные гормоны
Существует несколько видов белков, к которым могут присоединяться половые гормоны. Одним из них является белок, связывающий половые гормоны (SHBG), относящийся к глобулинам. Прогестерон, в отличие от половых гормонов, связывается с этим белком не часто. С этим белком соединяются основные половые стероидные гормоны – андрогены и эстрогены.
Другой вид глобулина – это белок, связывающий кортикостероиды (CBG или транскортин), в частности кортизол. Его молекулы крупные и содержат 135 аминокислот. Белок, связывающий кортикостероиды, является «родственником» тех белков, которые переносят гормоны щитовидной железы. Хотя этот вид белка связывает 80–90 % кортизола в плазме крови человека, он также может соединяться с прогестероном.
Существует еще один вид глобулина – α1-кислотный гликопротеин (AAG), или орозомукоид. CBG и AAG содержат большое количество сахара. Такие виды белка имеются у всех млекопитающих. У беременных самок ряда животных уровень связанного прогестерона повышается во много раз и быстрее, чем уровень белка, связывающего кортикостероиды. Считается, что у беременных женщин значительно увеличивается количество α1-глобулина, который связывается в основном с прогестероном и в меньшей степени с другими стероидами, в том числе тестостероном.
Понимание процесса транспорта стероидных гормонов, в частности половых и прогестерона, помогает разобраться в причинах повышения уровня этих гормонов. Ведь недостаточно знать просто о повышении уровня гормона. Важно знать, это связанная форма или свободная. Также при дефиците белков (при плохом питании, голодании) количество свободного гормона может увеличиваться.
Почему большее количество гормонов, в частности прогестерона, связано все же с альбуминами, а не глобулинами? Степень формирования связей с гормоном зависит от вида белка и температуры тела человека. Связывающая способность глобулина в 500 раз больше таковой у альбумина, но в сыворотке крови на одну молекулу CBG имеется 800 молекул альбумина. Поэтому большое количество прогестерона, как и других гормонов, связано в крови с альбумином (при беременности более 50 %).
Связывание гормона с протеинами играет важную роль в обмене стероидных гормонов. Они практически нерастворимы в жидкостях человека независимо от того, вырабатываются они в организме или вводятся извне. Поэтому связь с белками способствует не только транспорту гормонов, но и их защите от атаки ферментами и, следовательно, преждевременного распада.
Прогестерон
О прогестероне и о мужских и женских половых гормонах, вырабатываемых яичниками, упоминалось на страницах этой книги уже не раз. Мы продолжим знакомство с этими удивительными веществам и пальму первенства отдадим прогестерону в силу его древности, совершенства и значимости.
Прогестерон – это уникальное вещество, которое вырабатывается живыми организмами, в том числе человеком. Несмотря на то, что без него невозможна жизнь очень многих животных, прогестерон бывает как полезным, так и вредным для человека, в зависимости от различных факторов и условий, а также от вмешательства в биохимические процессы организма со стороны.
Другие названия прогестерона следующие: гормон желтого тела, лютеиновый гормон, прогестационный гормон, лютеальный гормон, лютеогормон, лютин, гормон беременности, прегнандион, прогестеронум. В некоторых странах могут быть свои специфические названия этого гормона.
Можно не знать детально строение прогестерона (даже биохимики не знают наизусть строение всех органических веществ), можно не разбираться в процессе обмена веществ в организме человека, но все же нужно запомнить несколько важных фактов, касающихся строения и функции этого органического вещества. Обретенные знания помогут понять, как функционирует организм человека, какие процессы происходят в нем и как они влияют на определенные органы и весь организм в целом.
Итак, важно запомнить, что прогестерон – это стероидное вещество, о чем я уже упоминала выше, и этот факт должен создать у думающих людей понимание, что между стероидами существует взаимосвязь, как существует связь между представителями одной большой семьи: родители, братья, сестры, внуки, правнуки и т. д. Между прогестероном и другими стероидными гормонами тоже имеется «родственная» связь, о чем мы поговорим ниже.
О прогестероне знают практически все женщины. В очень многих источниках информации, в том числе медицинских, можно найти определение прогестерона как полового гормона. Это вещество назвали женским половым гормоном еще в начале прошлого столетия, когда были обнаружены мужские половые гормоны. Если у мужчин имеются мужские половые гормоны, считалось, что у женщин должны быть женские половые гормоны. А так как из яичников получали экстракт, содержащий прогестерон, и позже этот гормон был обнаружен в плаценте (детском месте), то возникло предположение, которое стало ложным постулатом на многие-многие годы, что прогестерон – это женский половой гормон.
В организме человека имеются женские и мужские половые гормоны независимо от того, мужчина это или женщина, но в разном количестве и разной пропорции. Мужские половые гормоны называют андрогенами, а женские половые гормоны – эстрогенами.
Хотя прогестерон воздействует на женскую репродуктивную систему и участвует в регуляции менструального цикла, этот гормон не является половым.
Наибольшее количество прогестерона во время беременности вырабатывает плацента – почти в 15 раз больше, чем яичники женщины в первые недели беременности. Поэтому прогестерон нередко называют гормоном беременности. Но важно понимать, что выработка прогестерона при беременности после успешного прикрепления плодного яйца к стенке матки (имплантации) не связана с работой яичников женщины и с желтым телом беременности, а происходит независимо и автоматически за счет биохимических процессов в плаценте, которая является производным плодного яйца, а не матери. Независимо от того, является ли плод девочкой или мальчиком, количество вырабатываемого прогестерона плацентой и частично плодом одинаково. Таким образом, ни пол будущего ребенка, ни женский пол матери не определяют выработку прогестерона при беременности. Вырабатываемый же плодным местом прогестерон практически не усваивается организмом матери, а употребляется плодом для производства важных гормонов и других химических веществ.
Ошибочно принято считать, что для женского организма ключевым моментом в его функционировании является соотношение эстрогенов и прогестерона. Но что же в таком случае является ключевым моментом в функционировании мужского организма? Уровень мужских половых гормонов, тестостерона – так обычно звучит ответ. Но верно ли это? Если учитывать биохимические процессы и выработку всех половых гормонов, то и для женщины, и для мужчины важна нормальная физиологическая пропорция трех гормонов – прогестерона, тестостерона и эстрогена – «святая троица», и не иначе. Важно понять, что в процессе созревания половых клеток доминирует не пропорция эстроген/прогестерон, а пропорция тестостерон/эстроген через матричный гормон – прогестерон и гормоны гипофиза. Величина пропорции зависит не только от дня менструального цикла, но и от возраста, питания, режима отдыха и работы, наличия стресса и довольно часто может колебаться.
Прогестерон производится яичниками, яичками и надпочечниками и может быть использован частично «местно», например, яичниками для выработки половых гормонов, надпочечниками – для выработки стероидных гормонов, а также переноситься к тканям-мишеням, где происходит его наибольшее потребление – к матке и молочным железам.
Об уровнях гормонов в крови
Внутренний прогестерон хотя и курсирует по организму в свободном состоянии, но в небольшом количестве. Какую часть этой активной формы прогестерона используют клетки и ткани, а какая – распадается и выводится из организма, неизвестно. При увеличении количества свободного прогестерона он атакуется энзимами крови и других тканей для уменьшения его вредного воздействия.
Связанный прогестерон (98–99 % всего вырабатываемого прогестерона) доставляется к разным органам, тканям и клеткам. Такой вид прогестерона путешествует по всему организму медленнее и тоже частично распадается в процессе транспорта, несмотря на связь с белками, особенно в печени. Однако в таком виде прогестерон не воздействует на клетки – он находится в нейтральном состоянии. Какой процент связанного прогестерона используется клетками и тканями, тоже неизвестно.
Уровень прогестерона, который определяют в крови женщины, – это количество связанного неактивного прогестерона, что не отражает реальную картину усвоения прогестерона клетками, а значит, и степень его воздействия на клетки.
Здесь необходимо вспомнить ряд других гормонов.
Долгое время, определяя уровни разных гормонов в крови, многие врачи не знали, что между показателями количества связанного, свободного и общего гормона имеется большая разница. Степень влияния гормональных веществ на организм человека определяется в первую очередь наличием свободного гормона. В большинстве лабораторий до сих пор определяют общий уровень гормонов (сумму свободного и связанного). При этом показатели многих связанных гормонов могут быть повышены, например при беременности, в то время как неконъюгированные формы гормонов могут оставаться в норме. Естественно, если уровень конъюгированного гормона выше, то причин повышения этого уровня может быть несколько, но чаще всего это проявление хорошей компенсаторной реакции: каким-то образом появилось лишнее количество гормона, значит, необходимо не только подавить его активность и нанесение вреда клеткам и тканям, связав его с белками, но и быстро вывести его из организма. Поэтому неудивительно, что уровни определенных видов метаболитов (продуктов распада) могут быть повышены в некоторых жидкостях тела (кровь, моча) или кале.
Чем больше развивается медицина, тем понятнее становятся многие вопросы в отношении правильного измерения уровней гормонов. Поэтому, например, нарушение функции щитовидной железы уже не ставят только по определению одного уровня общих гормонов этой железы (Т4 и Т3), но учитывают уровень свободных гормонов, а также уровень гормона гипофиза (ТТГ), регулирующего работу железы (о заболеваниях щитовидной железы мы поговорим в другой главе этой книги).
То же самое можно сказать об определении уровней мужских половых гормонов – уровень свободных андрогенов куда важнее уровня связанного или общего тестостерона. При измерении уровня пролактина тоже учитывается свободная и связанная с белками форма гормона.
Но в современной женской эндокринологии царит настоящий хаос, потому что до сих пор в диагностике многих заболеваний репродуктивной системы, функция которой зависит от уровней разных гормонов, проводят измерение уровней не тех гормонов и не тех метаболитов, без учета их связи с белками. Другими словами, никто не определяет уровень свободного эстрадиола, как и свободного прогестерона, активных форм гормонов, но зато все выводы делаются на основании определения уровней конъюгированных форм. При этом ни врачи, ни ученые не знают, какой же процент гормонов будет усвоен организмом, а какой – будет выведен с мочой и калом.
К тому же каждый день менструального цикла, как и время суток, характеризуется своей уникальной пропорцией уровней разных гормонов. Исследователи и врачи знают об этой пропорции пока что чрезвычайно мало, точнее, почти ничего. Какой должна быть эта пропорция в норме не просто за весь цикл, а в отдельно взятый день менструального цикла, утром, вечером, ночью? Меняется ли она в разных циклах? Что влияет на изменение уровней этой пропорции? Как изменения пропорции воздействуют на овуляцию, зачатие и имплантацию? Графики уровней гормонов в течение суток существуют, но они отражают колебания гормонов у женщин, принимавших участие в экспериментах и клинических исследованиях, то есть они индивидуальны. Такие графики не могут характеризовать изменения уровней гормонов у всех без исключения женщин.
Таким образом, в современной женской эндокринологии существуют сплошные дилеммы не только в диагностике ряда эндокринных нарушений, но и в выборе методов лечения. Еще большая дилемма наблюдается в назначении гормонов в предклимактерическом и климактерическом периодах.
Две формы прогестерона
Большинство женщин не знает, что существует две совершенно разных формы прогестерона, которые вырабатываются разными источниками и поэтому играют совершенно разную роль.
Желтое (лютеиновое) тело вырабатывает наибольшее количество прогестерона у небеременной женщины, и этот его вид нередко называют лютеиновым прогестероном. Пик выработки гормона наблюдается на 7-й день после овуляции, когда фактически начинается имплантация плодного яйца.
Оказалось, что нормы уровней гормона не одинаковы у женщин репродуктивного возраста, как это считалось раньше. Среди ряда этнических групп уровни прогестерона очень низкие, до 70 % ниже по сравнению с другими группами, тем не менее уровень бесплодия у этих женщин не отличается от средних показателей.
После овуляции лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:
• стимулирует дальнейшую выработку прогестерона яичником;
• подавляет рост (пролиферацию) эндометрия;
• стимулирует пролиферацию молочных желез (максимум – 24-й день цикла);
• подавляет воспалительные процессы в яичниках и матке;
• включает программу дифференциации эндометрия;
• стимулирует рост спиральных артерий миометрия;
• активирует железы эндометрия и усиливает их секрецию (выработку особой жидкости);
• вызывает приток к матке ряда клеток иммунной системы, участвующих в создании здоровой взаимосвязи между плодным яйцом и маткой;
• создает «окно имплантации» формированием пиноподиев эндометрия;
• регулирует выработку гормонов гипофизом и гипоталамусом;
• участвует в сексуальном поведении женщины (подавляет сексуальное влечение);
• влияет на психоэмоциональное состояние женщины (подавляет настроение);
• понижает моторику кишечника и желчного пузыря.
После зачатия лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:
• понижает сократительную деятельность матки с началом имплантации плодного яйца;
• стимулирует формирование децидуальной ткани (важного участка эндометрия в месте прикрепления плодного яйца).
У лютеинового прогестерона есть и другие функции, так как рецепторы прогестерона имеются во многих органах человеческого тела.
Молодая здоровая женщина в течение одного менструального цикла в 28 дней вырабатывает около 210 мг прогестерона, что составляет около 2500 мг в год.
С 7–8-й недели беременности формирующаяся и растущая плацента начинает выработку прогестерона, который называют плацентарным прогестероном. Его количество достигает очень больших уровней. Хотя этот вид прогестерона легко проникает через плацентарный барьер в кровоток матери, все же большая часть гормона находится в плацентарной ткани, околоплодных водах и организме плода.
C началом продукции прогестерона плацентой выработка прогестерона в яичниках значительно понижается. Уровень прогестерона в крови матери постепенно повышается и достигает максимума перед родами – все это происходит за счет гормона, вырабатываемого плацентой.
Высокий уровень прогестерона влияет на работу органов, однако этот прогестерон женским организмом практически не усваивается, поскольку выраженного повышения других стероидных гормонов – производных прогестерона и продуктов обмена прогестерона – в крови и моче не наблюдается.
Плацентарный прогестерон проявляет уникальную автономность (независимость) не только от организма женщины, но и от организма плода, и эта автономность является загадкой для ученых и врачей.
К концу беременности плацента вырабатывает максимальное количество прогестерона, и общий уровень продукции гормона достигает 300 мг/сутки – во много раз больше, чем производят яичники.
Какова роль плацентарного прогестерона для женщины? Традиционно считается, что он выполняет следующие функции:
• подавляет воспалительную реакцию миометрия на плаценту;
• готовит молочные железы к лактации;
• создает баланс между сокращением и расслаблением мышц матки;
• подавляет выработку простагландинов в матке;
• стимулирует сокращения матки при доношенной беременности.
Другими словами, та часть плацентарного прогестерона, которая попадает в кровяное русло матери, воздействует в основном на матку и молочные железы. Плацентарный прогестерон намного важнее для плода, чем для матери.
До сих пор нет четкого представления о том, какую роль играет прогестерон в жизни плода, потому что не найдена зависимость между показателями уровня прогестерона в артериях и венах пуповины и плода.
Прогестерон плаценты превращается в прегнандиол в печени плода, а затем используется для синтеза стероидных гормонов. Прогестерон участвует в синтезе кортизола надпочечниками, но чем больше кортизола вырабатывается, тем в большем стрессе находится плод. При дистрессе плода уровень прогестерона в вене пуповины тоже повышается. Повышенный уровень прогестерона в пуповине обнаружен в случаях тазового предлежания и после кесаревых сечений, хотя ряд исследователей опровергают такие данные.
Если процесс регуляции выработки и обмена лютеинового прогестерона у женщин изучен хорошо, механизм выработки прогестерона плацентой неизвестен. Механизм сигнализации со стороны плода плаценте о необходимости в прогестероне не изучен. Другими словами, что вынуждает плаценту вырабатывать прогестерон и в каком количестве – неизвестно.
Уровень ретроплацентарного прогестерона не имеет взаимосвязи с уровнями прогестерона ни в крови матери, ни в пуповине плода. Отсутствие этой связи подтверждено рядом клинических исследований. И такой феномен удивляет своей уникальностью и неординарностью, ведь тогда получается, что плацента выполняет свою программу по выработке прогестерона автономно, а плод – свою программу по его использованию в том количестве, которое необходимо ему, тоже независимо.
Основное количество прогестерона находится в плацентарной ткани, и его уровень растет с развитием беременности. Концентрация гормона в ретроплацентарной крови (между плацентой и эндометрием) составляет от 380 до 4650 нмоль/л, в то время как в плазме крови женщины находят от 100 до 620 нмоль/л. Это почти в 15 раз больше, чем до беременности. В сосудах пуповины, то есть в крови плода, уровни прогестерона составляют от 90 до 1800 нмоль/л.
Таким образом, около 30 % прогестерона, вырабатываемого плацентой, используется плодом для производства многих веществ. Некоторое количество прогестерона попадает в кровяное русло матери, но большая часть все же остается в плаценте.
Уровень прогестерона в ретроплацентарном пространстве приблизительно в два раза больше уровня в пупочной вене у новорожденных после кесарева сечения. Но уровень прогестерона в плаценте также возрастает перед родами. Не найдена зависимость между полом плода и уровнем прогестерона в пуповине.
Исследования показали, что введение дополнительного прогестерона в кровь матери не влияет на уровень прогестерона в плаценте и в крови плода. И этим подтверждается существование уникальной автономности плацентарного прогестерона.
Ошибки в измерении уровня прогестерона
Вопрос об определении уровня прогестерона в организме женщины возникает в разных ситуациях: при постановке диагноза, при выборе вида гормона с целью лечения, при контроле эффективности лечения. При этом врача интересует оптимальный метод определения уровня прогестерона с получением наиболее достоверных результатов. После получения результатов появляется еще один вопрос: насколько они «вписываются» в норму. Кажется, что при таком подходе к обследованию погрешностей не должно быть, однако большинство ошибок в постановке диагнозов и назначении лечения возникает не только из-за неправильного определения уровней гормонов, но и из-за неправильной интерпретации полученных результатов анализов.
В этой книге уже не раз упоминалось, что в крови прогестерон может находиться в свободном или связанном с белками состоянии. Прогестерон может также быть связан с эритроцитами. Поэтому уровни прогестерона в крови, сыворотке и плазме будут разными.
Предполагается, что для подавления роста эндометрия уровень прогестерона в сыворотке крови должен быть не меньше 5 нг/мл. Однако многие исследования показали, что введение прогестерона в разных формах часто лишь немного повышает уровень гормона. Несмотря на это, лечебный эффект все же может наблюдаться. Как его объяснить в таких случаях? Тем, что уровень прогестерона в крови не отражает его уровень в тканях и клетках, использующих прогестерон, которые также могут содержать метаболиты прогестерона. Некоторые органы очень быстро «втягивают» прогестерон: эндометрий, слюнные железы, легкие, мозг, почки, печень, кожа (через кровь) и жировые прокладки.
Совершенно неинформативным и устарелым является определение «гормонального зеркала» по цитологическим мазкам или кольпоскопии, что до сих пор назначают многие врачи старой школы, особенно при беременности. Абсурдно ставить прогестероновую недостаточность и прогнозировать исход беременности по таким «гормональным зеркалам».
В разных лабораториях единицы измерения уровней прогестерона тоже могут быть разными: нг/мл, мкг/л, нмоль/л. Если сравнивать только цифры, без единиц измерения, можно сделать ложные выводы.
Каждая лаборатория имеет свои референтные значения, то есть минимальные и максимальные показатели, которые приняты за норму. Однако эти рамки могут соотноситься только с тем методом, которым определяли уровни гормонов, но не отражать реальную характеристику уровней гормонов для конкретной популяции женщин. Если, например, реактивы были куплены в другой стране, то референтные значения могут отражать нормы для той страны или региона, где эти реактивы производятся.
Референтные значения уровней прогестерона часто не учитывают состояние женщины (беременна она или нет), этническую группу и национальность, возраст, что влияет на правильную интерпретацию результатов обследования.
Особенности уровней прогестерона в женском организме
Помимо того, что в разных жидкостях и фракциях крови уровни прогестерона и его метаболитов могут быть разными, важно помнить, что прогестерон быстро распадается, поэтому его уровни колеблются в организме женщины не только в течение менструального цикла, но и в течение суток. Под влиянием пульсирующей выработки гонадотропинов выработка прогестерона тоже имеет пульсирующий характер. Поэтому один показатель одного измерения прогестерона не отражает реальную ситуацию гормонального фона женщины.
У женщин с нормальной репродуктивной функцией бывают циклы как с низким уровнем прогестерона, так и, наоборот, с высоким. Большинство врачей не учитывают важный факт – все женщины индивидуальны, а идеальные 28-дневные месячные циклы встречаются чаще в текстах учебников по гинекологии, чем в реальной жизни. Определение уровня прогестерона на 21-й день менструального цикла – это не рациональный подход к оценке ситуации и проблем женщины. Никогда постановка диагноза не должна проводиться только по одному показателю уровня прогестерона.
В зависимости от приема пищи, алкоголя, курения, занятий спортом, образа жизни женщины уровень прогестерона тоже может меняться как в считаные часы, так и на протяжении всего цикла. Прием лекарственных препаратов, в том числе других стероидных гормонов, которые могут назначаться терапевтами, семейными врачами, хирургами и другими специалистами, влияет на уровень прогестерона у женщин.
Данных о том, насколько отличаются уровни прогестерона у женщин разных народов и этнических групп во всем мире, очень мало, но довольно часто в лабораториях используются стандартные референтные значения показателей уровней гормонов, которые абсолютно не учитывают этнические особенности женщин, живущих в определенной местности. То, что у конкретной женщины могут счесть лабораторным отклонением от нормы, на самом деле может быть ее физиологической нормой.
Состояние беременности уникально тем, что уровень лютеинового прогестерона после 5 недель понижается, в то время как уровень плацентарного прогестерона растет, однако этот вид прогестерона попадает в кровяное русло женщины в незначительном количестве. Уровень прогестерона на ранних сроках при первой беременности выше, чем при последующих беременностях. Пол ребенка на уровень прогестерона не влияет, так же как и вес и возраст матери.
Еще одной особенностью является то, что у беременных женщин увеличивается в крови уровень свободного прогестерона, причем быстрее, чем уровень общего прогестерона. С 24-й недели до 40-й количество свободного прогестерона увеличивается с 6 до 13 % от общего прогестерона. Интересно, что буквально через два часа после родов уровень связанного и свободного прогестерона резко понижается, однако пропорция свободного прогестерона увеличивается до 19 % от общего и может продержаться на таком уровне продолжительный период времени. В лабораториях уровень свободного прогестерона при беременности не определяется, поэтому могут быть сделаны ложные выводы о «нехватке гормона беременности».
Введение экзогенного прогестерона в виде лекарственных препаратов повышает уровень свободного прогестерона в крови, но обычно ненадолго, так как прогестерон быстро распадается. Кроме того, уровни свободного и связанного прогестерона будут зависеть от дозы вводимого препарата и путей введения, а также от других факторов.
Существует еще много особенностей выработки, усвоения и распада прогестерона, о которых упомянуто в других главах этой книги. Все эти особенности должны учитываться врачами, прежде всего для правильной постановки диагноза.
Мифы о минимальном уровне прогестерона, питании и условиях жизни
Очень часто женщин интересует вопрос, какой минимальный уровень лютеинового прогестерона является допустимым для зачатия и нормального развития беременности. Многие врачи также ищут связь между уровнями прогестерона до беременности и уровнями успешной имплантации и развития беременности.
В разных странах мира проводились исследования на эту тему, и мнения ученых расходятся. Одни считают, что уровень прогестерона в 5 нг/мл (16 нмоль/л) является достаточным для успешного развития беременности на ранних сроках. Многие репродуктивные клиники за минимальный уровень приняли показатели лютеинового прогестерона в 10–13 нг/мл (32–41 нмоль/л). У большинства женщин уровни лютеинового прогестерона составляют 7–57 нмоль/л. Однако референтные значения у многих лабораторий разные, как и единицы измерения прогестерона, что вносит немало путаницы в правильную интерпретацию результатов анализов. Кроме того, даже при низком уровне прогестерона у женщины есть потенциальный шанс выносить ребенка. Все эти многочисленные противоречия породили большое количество слухов, страхов и мифов о том, какими должны быть минимальные уровни прогестерона.
Известно, что самые низкие уровни рождаемости наблюдаются сейчас у белой расы, особенно у жителей развитых стран. Количество бездетных семейных пар увеличивается, в большинстве семей имеется только один ребенок, реже двое-трое детей. В медицинской литературе можно найти информацию о том, что питание играет роль в уровне зачатий и плодовитости. Но если рассмотреть уровни беременностей и родов у народов развивающихся стран, то они самые высокие.
Женщины беременеют и рожают в условиях низкого социально-экономического развития, военных действий, нехватки пищи и воды. Несмотря на многие лишения, женщины развивающегося мира беременеют до 12 раз в течение своей жизни и имеют по 7–8 детей в среднем. Многие дети умирают из-за голода и опасных инфекций, тем не менее скорость прироста населения в этих странах велика.
Фертильность очень мало зависит от питания, хотя регулярность менструальных циклов и наличие овуляции соотносятся с индексом массы тела и количеством жировой ткани в организме женщины. Исследования показали, что овуляторная функция яичников зависит от энергетического обмена и может быть нарушена при его низком или высоком уровне. Самой частой причиной нарушения овуляции у женщин развитого мира является состояние стресса, в том числе энергетический стресс. Фактически любой стресс – физический, эмоциональный или пищевой (питательные вещества – это тоже энергия) – может привести к нарушению овуляции.
Вопрос, почему у женщин «упитанного общества», в котором имеется достаточно пищи, реакция на стресс выражается нарушением функции яичников, вызывает много споров среди специалистов разных направлений и до сих пор не имеет четкого объяснения. Одна из гипотез предполагала, что такие проблемы связаны с нехваткой прогестерона, который влияет на зачатие и протекание беременности. Но уровень прогестерона до овуляции в норме очень низкий. Также известно, что нехватка прогестерона сопровождается чаще бесплодием, а не невынашиванием беременности. О стрессе мы поговорим еще в других главах этой книги.
Изучение уровня прогестерона у американских женщин из сельской (неиндустриальной) местности показало, что уровень гормона у них ниже, чем у городских жительниц, хотя уровень зачатий и беременности выше. Поскольку в целом все американские женщины питаются почти одинаково, говорить о нехватке питательных веществ, за исключением редких случаев, не приходится.
Ученые решили провести международное исследование и проверить уровень прогестерона у женщин Боливии из племени аймара, проживающих в высокогорной местности. Это племя было выбрано потому, что его поселения находятся в очень отдаленной от городов части страны, высоко в горах, и женщинам этого племени приходится заниматься тяжелым физическим трудом, часто недоедать. Кроме того, контрацепция среди мужчин и женщин в этом регионе планеты полностью отсутствовала.
Ряд предыдущих исследований показал, что уровень прогестерона у женщин высокогорных племен ниже уровня прогестерона у женщин городов и индустриальных зон. Самые высокие уровни прогестерона обычно наблюдались у беременных и кормящих женщин.
Чтобы избежать погрешностей в получении достоверных данных, участницы в группах американских и боливийских женщин были почти одинаковыми по возрасту. Средний возраст женщин, забеременевших впервые, в Чикаго – 31 год (в Канаде – 30 лет, в странах Европы – 27–29 лет, в США – 29 лет). Хотя известно, что уровень прогестерона у зрелых женщин не зависит от возраста вплоть до климактерического периода, возраст боливийских женщин был подобран в соответствии с возрастом американок из Чикаго и в среднем составлял 27–28 лет, однако большинство из них между 20 и 30 годами жизни уже прошло минимум через четверо родов. После каждых родов они кормили своих детей минимум 1–2 года, и продолжительность послеродовой аменореи (отсутствие менструаций) составляла минимум один год.
Оказалось, что уровень прогестерона у боливийских женщин был значительно ниже и составлял в фолликулярную фазу 77 % уровня прогестерона американских женщин, 67 % в лютеиновую фазу и на пике лютеиновой фазы – 71 %. Эти показатели определялись в циклах, когда происходило зачатие. Отличия уровней прогестерона у американок среднего класса и боливийских женщин из высокогорного села в фолликулярную фазу не считались важными для выводов (статистически значимыми), но различия в уровнях после овуляции и во время месячных были значительными.
Рост уровня прогестерона после овуляции был быстрее и выше у американских женщин, особенно ближе к пику прогестерона. В период имплантации (8–10-й день после овуляции) уровень гормона у боливийских женщин был в два раза меньше его уровня у американских женщин. Независимо от того, произошло зачатие или нет, уровень прогестерона был понижен во всех циклах боливийских женщин по сравнению с американскими. Это привело исследователей к выводу, что низкие уровни прогестерона не являются показателями бесплодия и могут быть индивидуальными физиологическими особенностями многих здоровых женщин.
Низкий уровень прогестерона может быть особенностью не только жительниц сельских местностей, но и ряда этнических групп, живущих в разных регионах мира. Например, известно, что у японских женщин нормальный минимальный уровень прогестерона ниже показателей американских и европейских женщин. Низкие уровни прогестерона обнаружены у сельских женщин Польши, Непала, Конго. Эти уровни почти одинаковы с уровнями боливийских женщин, проживающих на высоте 4000 м над уровнем моря. Это означает, что географические особенности местности не играют роли в колебаниях уровней гормонов. Также было замечено, что уровни прогестерона у женщин всех этих популяций понижаются в периоды уменьшения количества пищевых продуктов (часто в зимне-весенний период).
Таким образом, уровни прогестерона в крови женщин могут зависеть от тех факторов, на которые врачи обычно не обращают внимание. Всегда в случаях низкого уровня прогестерона необходимо учитывать жалобы и признаки прогестероновой недостаточности, что обсуждается в главе, посвященной вопросам лютеиновой недостаточности.
Понятие о «прогестероновом действии»
Мы уже обсудили роль прогестерона в организме женщины, в том числе беременной (теме гормонов и беременности посвящена еще одна глава дальше). Мы также обсудили тему определения уровня прогестерона. Но существует еще одна тема, вокруг которой крутится много мифов. Очень часто в литературе говорится о «прогестероновом свойстве», «прогестероновом действии» или «прогестероновой активности», когда характеризуются свойства прогестерона и его синтетических форм. Что это за свойства и как они были определены?
Все без исключения прогестагены (так называются натуральный и синтетический прогестерон) имеют только одно общее свойство, или прогестероновый (прогестагенный) эффект, – все они могут воздействовать на эстрогенно подготовленный эндометрий кролика, блокируя его рост (пролиферацию) и вызывая в нем секреторные изменения. Именно воздействие прогестерона и прогестинов на эндометрий самки кролика было принято за эталон «прогестагенности». Но помимо прогестагенного свойства прогестерон и прогестины (синтетические формы прогестерона) проявляют разные другие биологические свойства при воздействии на клетки и ткани не только у животных, но и у людей.
Так как прогестерон участвует в синтезе всех стероидных гормонов, возникает вопрос: а какими свойствами обладает этот гормон? Наделяет ли его такое родство и свойствами этих стероидов? Оказывается, прогестерон может иметь как сходные свойства с андрогенами, эстрогенами, глюкокортикоидами и минералокортикоидами, так и противоположные. Это зависит от того, с какими рецепторами взаимодействует прогестерон, в каких тканях, в какие метаболиты превращается, а также в какой концентрации находится в крови и тканях.
По своему строению прогестерон ближе всего к мужским половым гормонам, поэтому чаще всего он может иметь андрогенное действие. Большинство прогестинов, используемых в медицине, тоже имеют андрогенное действие. Такой эффект наблюдается при высоких дозах прогестерона. Низкие дозы гормона, наоборот, имеют антиандрогенный эффект. В зависимости от дозы прогестерон может также иметь антиэстрогенное, антиглюкокортикоидное и антиминералокортикоидное свойство. Кроме того, эффект прогестагенов зависит от пути введения препаратов.
Помимо прогестагенов в организме человека имеется немало веществ с действием, похожим на прогестероновое. Эти вещества вырабатываются яичниками, надпочечниками, плацентой и рядом других органов.
Теперь мы оставим прогестерон, чтобы рассмотреть роль других гормонов, которые вырабатываются в яичниках. Но мы вернемся к прогестерону еще не раз на страницах этой книги.
Мужские половые гормоны
О мужских половых гормонах создано немало мифов, особенно в отношении их влияния на женское здоровье. Слово «мужские» вызывает у ряда женщин недоумение: почему что-то мужское должно присутствовать в организме женщины? Но мало кто знает, что по количеству в организме женщины намного больше мужских половых гормонов, чем женских. Кроме того, мужские половые гормоны являются именно тем веществом, из которого вырабатываются женские половые гормоны. Поэтому без мужского не будет женского.
Существует пять основных видов андрогенов:
• сульфат дегидроэпиандростерона (DHEA-S);
• дегидроэпиандростерон (DHEA);
• андростендион (А);
• тестостерон (Т);
• дигидротестостерон (DHT).
Первые три вещества часто называются прогормонами, то есть предшественниками гормонов, потому что они могут превращаться в тестостерон и, таким образом, косвенно проявлять свою активность. DHT часто называют метаболитом тестостерона, или продуктом его распада. Но как раз дигидротестостерон и тестостерон обладают самой высокой гормональной активностью. Концентрация DHEA-S в сыворотке крови самая высокая среди всех андрогенов, но активность этого вещества одна из самых низких.
Яичники вырабатывают 25 % андрогенов, в основном тестостерона, а остальное количество мужских половых гормонов производится надпочечниками. У мужчин андрогены вырабатываются в яичках и надпочечниках.
В зависимости от дня цикла количество тестостерона, вырабатываемое яичниками и надпочечниками, может меняться. Чем ближе к овуляции, тем больше тестостерона вырабатывается яичниками (до 65–75 %) и меньше надпочечниками. Яичники также вырабатывают 50 % андростендиона и 20 % DHEA. В надпочечниках синтезируется практически весь DHEA-S и 80 % DHEA. Поэтому при очень высоких показателях этих гормонов необходимо проверить надпочечники.
Помимо гонад и надпочечников, источниками андрогенов являются печень, жировая ткань и кожа. Андростендион и небольшое количество DHEA превращается в коже в тестостерон. Жировая ткань тоже накапливает стероидные гормоны, которые при их излишке могут превращаться в андрогены.
Ежедневно организм женщины вырабатывает от 0,1 до 0,4 мг тестостерона, однако уровни гормона в сыворотке крови зависят от дня цикла. Самый высокий уровень тестостерона наблюдается в середине цикла – почти на 20 % выше уровня в начале или в конце, хотя при обследовании женщины день менструального цикла в определении уровня тестостерона роли не играет. У беременной женщины появляются и другие источники тестостерона.
Здесь важно заметить, что около 80 % тестостерона соединяется с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG – sexhormonebindingglobulin). Этот вид белка вырабатывается печенью, поэтому от нормальной функции печени будут зависеть уровни активного (свободного) и неактивного (связанного) тестостерона в организме женщины.
Андрогены, как и все стероидные гормоны, вызывают интерес у врачей-исследователей, поэтому все глубже изучается влияние этих гормонов не только на репродуктивную систему человека, но и на другие органы, в том числе на мозг, и на формирование поведения человека. Давайте рассмотрим, какую роль выполняют мужские половые гормоны.
Как уже упоминалось раньше, из мужских половых гормонов образуются женские половые гормоны, и это, наверное, самый важный, ключевой момент в формировании женщины как женщины.
Знаете ли вы, что половое созревание, в том числе девочки (фактически независимо от пола), начинается с повышения уровня гормонов в крови, в том числе мужских половых гормонов? Более подробно о половом созревании и роли андрогенов в становлении менструального цикла написано в моей книге «Дочки-матери».
Интересно, что когда речь идет об андрогенном действии, то имеется в виду влияние гормонов на половое созревание и физическое развитие мужчин. Впервые андрогены были описаны еще в XVIII веке, хотя тогда о них как о гормонах ничего не знали. В 1771 году Джон Хантер сделал пересадку яичек петуха в организм курицы, и у нее впоследствии вырос петушиный гребень и бородка. В 1849 году немецкий ученый Арнольд Бертольд пересадил яички от здорового петуха к кастрированному и получил тот же эффект – рост гребня и бородки. Также восстановилось поведение петуха. Но только в 1935 году Леопольд Рузика описал строение вещества, полученного из яичек (testes), и назвал его тестостероном.
Как раз влияние тестостерона и других андрогенов на поведение человека изучается сейчас многими учеными. Оказывается, в клетках мозга имеются андрогенные рецепторы двух подвидов: AR-A и AR-B. Основное воздействие андрогенов на мозг выражается в формировании агрессивного поведения как у мужчин, так и у женщин. Избыток мужских половых гормонов тоже подтверждает такое влияние гормонов на поведение людей. Нехватка андрогенов ассоциируется с развитием депрессии и раздражительности, особенно у женщин в менопаузе. Резкие колебания уровня тестостерона, особенно понижение андрогенов, замечены у людей, страдающих расстройствами настроения и психозами. Считается также, что андрогены могут иметь и нейрозащитную функцию, повышая выживаемость нервных клеток.
Итак, помимо того, что андрогены являются предшественниками эстрогенов и что они играют очень важную роль в половом созревании и становлении менструального цикла, они также важны для созревания половых клеток как у мужчин, так и у женщин. Между половыми гормонами существует тесная взаимосвязь, основанная на определенном балансе гормонов. А что происходит, если повышаются уровни мужских половых гормонов? Почему эти уровни повышаются? Об этом мы поговорим дальше.
Почему повышаются уровни мужских половых гормонов
Если учесть механизм выработки, транспорта и усвоения стероидных гормонов, к котором относятся и мужские половые гормоны, то все причины повышения уровня андрогенов можно разделить на четыре группы.
1. Андрогены вырабатываются в излишке.
2. Не хватает белка, связывающего андрогены.
3. Нарушается усвоение и обмен андрогенов.
4. Нарушается выведение андрогенов из организма.
Источники андрогенов у не беременных и беременных женщин отличаются, как и уровни разных мужских половых гормонов, поэтому мы поговорим об этом подробнее. Сначала рассмотрим случаи гиперандрогении, то есть повышенного уровня мужских половых гормонов в крови, у женщин вне беременности.
Сразу хочу сказать, что в жизни любой женщины могут быть периоды повышенного уровня андрогенов. Гиперандрогения встречается не настолько часто, как об этом принято говорить: до 5–8 % женщин могут иметь повышенный уровень мужских половых гормонов. Чаще всего гиперандрогения наблюдается в подростковом возрасте (вплоть до 21–22 лет), на фоне приема ряда медикаментов, при стрессе, что может сопровождаться нерегулярными менструальными циклами.
Когда мы оцениваем результаты анализов, важно знать, какие именно мужские половые гормоны повышены, в каком виде (связанном, свободном) и как такое состояние отражается на функции женского организма (как проявляется на физическом уровне).
Повышение гормонов из-за избытка выработки андрогенов может быть незначительным и выраженным. Как раз выраженное повышение требует срочной реакции, так как оно не только будет сопровождаться жалобами, но может указывать на наличие опасной опухоли яичников или надпочечников. Любое быстрое повышение уровня мужских половых гормонов требует срочного обследования.
Существует десять видов опухолей (8 яичникового и 2 надпочечникового происхождения), вырабатывающих мужские половые гормоны. Почти все эти опухоли злокачественные и могут метастазировать в другие органы. Хотя опухоли, вырабатывающие андрогены, встречаются очень редко, тем не менее 30 % этих опухолей являются злокачественными. С помощью УЗИ можно обнаружить образование в яичниках или надпочечниках, но невозможно определить, является ли это образование гормонально активным.
Другая причина повышения уровня андрогенов у небеременных женщин – это врожденная гиперплазия надпочечников (точнее, коры надпочечников) и, реже, обретенная гиперплазия коры надпочечников. Существует классическая и неклассическая гиперплазия надпочечников, с целым рядом различных симптомов. Все врожденные гиперплазии надпочечников связаны с недостаточностью выработки определенных ферментов и имеют генетическую основу.
Существует пять основных видов гиперплазии коры надпочечников, но помимо них насчитывается более двадцати других разновидностей врожденной гиперплазии надпочечников. Для определения вида этого заболевания имеются специальные алгоритмы обследования, то есть определяется уровень ряда веществ в сыворотке крови, реже – в моче женщины. Комбинация нарушений выработки гормонов и других веществ при каждом виде гиперплазии может быть разной. Самыми распространенными являются недостаточность 21-гидроксилазы (аутосомно-рецессивное заболевание) и 11а-гидроксилазы. Чрезвычайно важен точный диагноз, так как далеко не все виды этого заболевания можно корректировать медикаментозно.
Помимо избыточного производства гормонов частой причиной гиперандрогении является нарушение выработки белков, которые связывают андрогены, – SHGB. При избытке белка в крови повышаются уровни связанного тестостерона, что не опасно для здоровья, но может привести к ошибочной интерпретации результатов анализов. Если определять только общий тестостерон, его уровень будет повышенным.
Количество SHGB увеличивается при беременности, приеме эстрогенов, КОК, гиперфункции щитовидной железы. Наоборот, препараты, содержащие андрогены и синтетический прогестерон, понижают уровень белка. Некоторые синтетические прогестины используют для лечения слабой и умеренной гиперандрогении. Понижают уровень SHGB и глюкокортикоиды, гормон роста, инсулин, АКТГ. Гипотиреоз может сопровождаться повышенным уровнем свободного тестостерона, как и ожирение, из-за понижения уровня белка, связывающего андрогены.
Гиперандрогения может наблюдаться при нарушениях обмена андрогенов, то есть их распада на метаболиты. Метаболизм андрогенов требует наличия специальных ферментов (энзимов). При их нехватке даже нормальная выработка андрогенов может привести к избытку гормона из-за неполного выведения его из организма. Энзимопатии являются обычно врожденными и реже обретенными заболеваниями, имеющими генетическую основу. В норме большинство циркулирующего в крови тестостерона превращается в печени в андростендион и этихоланолон, связываясь с глюкуроновой и серной кислотами. При заболеваниях печени может нарушаться обмен андрогенов и поэтому наблюдаться гиперандрогения.
Выводятся продукты обмена андрогенов в виде 17-кетостероидов (17-КС) с мочой. Только 20–30 % 17-КС в моче возникает за счет андрогенов яичников. Остальная порция – это метаболиты андрогенов надпочечников. При стрессе, когда увеличивается уровень кортизола в крови, количество 17-КС тоже увеличивается, что может быть ошибочно принято за нарушение работы надпочечников.
Гиперандрогения – это не диагноз. Это всегда лабораторный показатель, который может сопровождаться разнообразной симптоматикой. Повышенный уровень разных андрогенов может наблюдаться при многих заболеваниях, поэтому концентрация внимания должна быть не на одних мужских половых гормонах, а на жалобах, симптоматике, результатах других анализов.
Как проявляется гиперандрогения
Повышенный уровень андрогенов, или гиперандрогения, может проявляться по-разному, в зависимости от возраста женщины, уровня мужских половых гормонов и продолжительности их воздействия. Поскольку андрогены влияют на разные органы, изменения могут проявляться не только на уровне функции яичников.
Воздействие андрогенов на плод женского пола может привести к изменениям наружных половых органов, в частности к увеличению клитора и сращению малых половых губ. Плоды очень чувствительны к излишку или нехватке мужских половых гормонов. Интересно, что у плодов мужского пола отсутствие андрогенов приводит к недоразвитию мужского полового органа, яичек, простаты, а новорожденный в дальнейшем развивается по женскому типу.
У девочек-подростков при наличии гиперандрогении наблюдается половое созревание, которое характеризуется усиленным ростом волос на теле и одновременно выпадением волос на голове (облысением), появлением акне[4], увеличением клитора, увеличением выработки жира в коже. Голос становится грубым, низкого тона. Месячные обычно не наступают вовремя, то есть первая менструация может отсутствовать до более зрелого возраста. Высокие уровни андрогенов могут приводить к увеличению мышечной массы. А так как андрогены влияют на обмен жиров, ожирение тоже может быть проявлением гиперандрогении.
У женщин, завершивших половое созревание, гиперандрогения часто проявляется гирсутизмом (70–80 % случав). Под гирсутизмом мы понимаем избыток терминальных волос. Что такое терминальные волосы? Существует три типа волос: пушковые, щетинистые и длинные (терминальные). Первичный волосяной покров новорожденных (лануго) и пушковые волосы одинаковы по происхождению, и они не чувствительны к мужским половым гормонам. Щетинистые волосы образуют брови, ресницы, они растут в ноздрях и ушных раковинах. Длинные, или терминальные, волосы покрывают голову, они также есть в подмышечной области, на лобке и наружных половых органах. Щетинистые и терминальные волосы чувствительны к андрогенам, поэтому при гиперандрогении усиливается их рост.
Необходимо также помнить, что количество волосяных фолликулов и рост волос на теле контролируется генами, а поэтому наследственный (или конституциональный) гирсутизм – это частое явление в жизни женщин, особенно у определенных народов и этнических групп. Прежде чем делать выводы о якобы имеющейся гиперандрогении, важно оценить семейную историю – есть ли в роду «волосатые» женщины (мать, сестра, тетки).
Нередко у молодых женщин на фоне приема гормонов и ряда медикаментов может наблюдаться незначительное повышение тестостерона. Чаще всего это связанный или общий тестостерон. Такие женщины начинают «придираться» к жирности кожи, «прыщикам» и появляющимся волосам в тех местах, где их появление нежелательно. Грубой ошибкой в таких случаях будет навязывание несуществующего диагноза гиперандрогении без уточнения всех деталей истории, а также назначение гормонального лечения.
Гирсутизм как патологическое явление появляется и развивается очень быстро на фоне истинной гиперандрогении. Так как андрогены влияют на выработку жира в коже, одновременно с гирсутизмом значительно увеличивается ее жирность. Acne vulgaris тоже появляется на коже из-за избытка андрогенов, так как бактерии Propionibacterium acnes начинают размножаться интенсивнее и вызывать воспаление кожи и волосяных фолликулов. Хотя существует немало споров о том, является ли акне признаком гиперандрогении, у более чем 70 % женщин с акне определяют повышенные уровни андрогенов в крови.
Еще одно проявление гиперандрогении у женщин – это нарушение менструального цикла, что может сопровождаться отсутствием созревания половых клеток и бесплодием. Чем выше уровни андрогенов, тем обычно больше проблем с менструальным циклом. Поэтому прекращение цикла требует обследования и изучения уровня мужских половых гормонов.
Гиперандрогения является признаком синдрома поликистозных яичников, о чем мы поговорим в главе, посвященной эндокринным заболеваниям, чаще всего встречающимся у женщин.
Помимо вышеперечисленных нарушений, повышенный уровень андрогенов ассоциируется с инсулиновой резистентностью и высоким риском развития сахарного диабета второго типа, особенно у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах, а также с нарушениями обмена жиров (дислипидемии), высоким кровяным давлением (гипертонией), заболеваниями сосудов. Гиперандрогения повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Появление жалоб, характерных для повышенного уровня мужских половых гормонов, требует обследования, которое может быть простым или сложным, с применением нескольких тестов. Эти тесты проводятся для уточнения источника гиперандрогении: яичники, надпочечники или другие органы и ткани. Но это не означает, что все без исключения имеющиеся анализы и тесты необходимо проводить у одной женщины.
17-гидропрогестерон
Все стероидные гормоны распадаются на другие вещества и обычно выводятся из организма в виде 17-кетостероидов. 17-гидроксипрогестерон (17-ПГ, 17-ОПГ) тоже является производным прогестерона и других стероидных гормонов. Конечно, уровень его повышается при беременности, это нормальное физиологическое явление. У небеременных женщин 17-ПГ может быть высоким на фоне опухолей, вырабатывающих тестостерон, а также при неклассической врожденной гиперплазии коры надпочечников, чаще всего при нехватке 21-гидроксилазы. Уровень в 6,05 нмоль/л и больше требует проведения стимулирующего теста с кортикотропином.
Во многих странах мира определение 17-гидроксипрогестерона проводится у всех новорожденных на предмет врожденной гиперплазии надпочечников.
Дефицит мужских гормонов
Несмотря на то, что так много известно об излишке андрогенов, практически ничего не известно о нехватке мужских половых гормонов. До сих пор нет допустимых минимальных значений андрогенов у женщин. Дефицит мужских половых гормонов намного ощутимее у мужчин.
Считается, что нехватка андрогенов у женщин может вызывать сонливость, усталость, уменьшение мышечной массы, потерю сексуального влечения, потерю мотивации, плохое настроение. В реальности такие симптомы могут возникать и при нехватке других гормонов, и при различных заболеваниях (анемия, депрессия, аутоиммунные заболевания).
Чаще всего гипоандрогения наблюдается с возрастом, особенно у женщин в постменопаузе, а также после удаления яичников, при яичниковой недостаточности, в том числе вызванной искусственно приемом химиотерапии, после облучения яичников и органов малого таза. Прием эстрогенов может приводить к понижению выработки андрогенов. Гиперпролактинемия может сопровождаться как повышением мужских половых гормонов (например, при СПКЯ), так и их понижением. Практически любые заболевания и состояния, приводящие к нарушению функции яичников и яичниковой недостаточности, могут сопровождаться нарушением выработки мужских половых гормонов.
Другая группа причин гипоадрогении может быть связана с нарушением работы надпочечников, в частности возникновением надпочечниковой недостаточности.
Диагностировать нехватку мужских половых гормонов не просто, так как не существует ни одного достоверного теста и четких референтных значений минимальных уровней андрогенов в крови женщины. Поскольку пик уровня тестостерона наблюдается чаще всего рано утром, проверку уровня гормонов рекомендовано проводить утром. День менструального цикла значения не имеет, но обычно перед овуляцией выработка тестостерона увеличивается. В целом проверка уровня тестостерона и других гормонов рекомендована с 8-го по 20-й день менструального цикла.
Стандартного лечения нехватки мужских половых гормонов не существует. Мази с тестостероном часто назначают женщинам климактерического возраста, а также женщинам репродуктивного возраста. Существующие формы тестостерона содержат слишком большие дозы гормона, так как созданы для мужчин. Заместительная тестостероновая терапия у женщин применяется очень редко.
Женские половые гормоны
Мужские половые гормоны важны для женщины, но женщину без женских половых гормонов просто невозможно представить. Основная масса эстрогенов (так условно называются женские половые гормоны) вырабатывается в яичниках во время созревания фолликулов, а небольшая часть – в надпочечниках.
Интересно, что в организме женщины (как и мужчины) не может быть нулевого уровня эстрогенов, даже после удаления яичников или прекращения их функции. Яичники содержат огромное множество фолликулов, которые даже в состоянии покоя могут вырабатывать определенное количество женских половых гормонов, и этого обычно хватает для организма. Во время менопаузы, когда в яичниках остается очень небольшое количество фолликулов, тоже вырабатываются эстрогены. Даже при понижении уровней эстрогенов еще ни одна женщина не стала внешне мужчиной.
Существует более 20 видов эстрогенов, но чаще всего внимание обращают на три основных.
Эстрон (Е1) является очень слабой формой эстрогенов, и обычно он доминирует у женщин с наступлением климакса. Определенное количество эстрона имеется в тканях мышц, в жировой и во многих других тканях. Эстрон может превращаться в эстрадиол.
Эстрадиол (Е2) – это самый распространенный женский гормон, вырабатываемый яичниками. Это также самый сильный по воздействию гормон. Он сильнее эстрона в 1,25–5 раз. Его часто называют 17β-эстрадиол. Он доминирует у женщин репродуктивного возраста. Именно этот вид эстрогена замешан в ряде гормонально-зависимых заболеваний, таких, как эндометриоз, рак эндометрия, рост фибромиом. В течение суток в организме женщины вырабатывается от 70 до 500 мкг эстрадиола.
Эстриол (Е3), как и эстрон, является очень слабым гормоном, чаще всего это продукт распада эстрадиола. При беременности появляется очень много эстриола (как и эстрадиола). В отличие от эстрон, он не может превращаться обратно в эстрадиол или эстрон.
Женские половые гормоны считаются очень сильными стероидными гормонами, имеющими как положительные свойства, так и отрицательные. Причастность эстрогенов к развитию некоторых видов рака вводит их в группу канцерогенов – веществ, которые ассоциируются с развитием злокачественных заболеваний.
До 3 % эстрадиола является свободным, то есть не связанным с белками. Шестьдесят процентов гормона связано с альбуминами и остальные 37 % – с SHBG.
Последние годы влияние эстрогенов на женский организм и, в частности, на разные системы органов, изучается очень интенсивно, так как рецепторы к эстрогенам находят во многих тканях и клетках в разных частях тела. Количество эстрогенных рецепторов меняется в течение менструального цикла, и такие изменения тесно связаны с колебаниями количества и пропорции прогестероновых рецепторов.
Уровень эстрогена понижается при избыточном приеме клетчатки, а также и у женщин зрелого и предклимактерического возраста. Считается, что диеты, богатые волокнами, приводят к понижению активности β-глюкоронидазы в толстом кишечнике при формировании каловых масс, что вызывает нарушение всасывания эстрогена в кишечнике. Клетчатка может понижать усвоение жиров и холестерина, в том числе и из-за более частых опорожнений кишечника.
Определение уровня эстрогенов
Казалось бы, эстрогены являются основными женскими гормонами, поэтому важно знать их уровень, но в реальности нарушения выработки эстрогенов будут выражаться через нарушение менструального цикла в первую очередь. Если нет овуляции, уровни эстрогенов могут быть низкими, хотя на фоне ановуляции женщины не становятся мужчинами. Другими словами, критически низких уровней эстрогенов не бывает.
Что важно помнить об эстрогенах при проверке их уровней? Поскольку доминирующим является эстрадиол, то обычно проверяют только его. Как любой стероидный гормон, эстрадиол находится в крови в связанном и свободном состоянии.
Уровень эстрогенов зависит от возраста, дня менструального цикла, наличия беременности, лактации и многих других факторов.
Чаще всего определяют уровень эстрадиола в сыворотке крови при проблемах с бесплодием, нарушениях менструального цикла и при климаксе, а также при нарушениях полового созревания. Обычно при нарушении полового созревания используют специальные эстрогеновые панели, куда входит и определение уровня эстрона.
Если в оценке гормонального фона менструального цикла уровень эстрадиола обычно определяют на 3-й день (или просто в первые дни цикла), для подтверждения овуляции уровень эстрадиола важно проверять в предовуляторный пик (за 2–3 дня до овуляции), когда количество гормона повышается значительно – на 500–1000 % по сравнению с базальным уровнем в начале первой фазы. Во вторую фазу менструального цикла уровень эстрогенов значительно понижается. На фоне очень низких уровней прогестерона и эстрадиола возникает «кровотечение отмены» – менструация.
Определение колебаний уровня эстрадиола важно для принятия решения о стимуляции овуляции для ЭКО и других репродуктивных технологий. При хронической ановуляции, когда созревание фолликулов не происходит по какой-то серьезной причине, искусственная стимуляция овуляции может быть неэффективной. Часто таким женщинам требуются донорские яйцеклетки для ЭКО. Ановуляторные циклы учащаются с возрастом, поэтому чем старше женщина, тем труднее получить необходимое для ЭКО количество яйцеклеток.
При исследовании уровней эстрогена учитывают три показателя:
• уровень свободного эстрадиола;
• общий эстрадиол (сумма свободного и связанного);
• соотношение свободного и связанного эстрадиола.
Уровень эстрадиола может определяться не только в сыворотке, но и в плазме крови (и тогда показатели будут отличаться). Чрезвычайно редко эстрадиол определяют в слюне или моче (сейчас такие тесты не имеют практического применения).
Низкие уровни эстрогенов
Низкие уровни эстрогенов встречаются чаще, чем высокие, но обычно такое состояние является физиологической гипоэстрогенией. Например, с каждым менструальным циклом низкие уровни эстрадиола наблюдаются перед месячными, это может сопровождаться появлением жалоб на зуд и сухость влагалища. Предменструальное состояние является отличной почвой для роста грибка, поэтому кандидоз чаще обостряется именно в это время. Однако, когда женщина с жалобами на дискомфорт, зуд, жжение перед месячными обращается к врачу и у нее не находят никаких отклонений в мазках влагалищных выделений, очень часто причиной таких жалоб будет как раз физиологическая предменструальная гипоэстрогения. Лечения как такового не существует, но женщинам, не планирующим беременность, могут предложить гормональные контрацептивы.
Еще один период физиологической гипоэстрогении наблюдается после родов, особенно на фоне грудного вскармливания, когда менструальные циклы еще не восстановились полностью. Созревание яйцеклеток может наблюдаться через 6 недель после родов, но у большинства женщин первая менструация появляется через несколько месяцев после рождения ребенка. Если женщина не кормит грудью, менструальные циклы возобновляются через 3–4 месяца после родов. У кормящих грудью матерей циклы появляются через 5–6 месяцев. Чаще всего циклы могут быть нерегулярными, так как повышающийся при кормлении уровень пролактина, как и другие факторы (недосыпание, усталость, заболевания щитовидной железы, колебания веса, стресс), может негативно отражаться на восстановлении менструального цикла. На фоне кормления грудью менструальные циклы вообще могут отсутствовать месяцами, вплоть до завершения кормления.
Как раз на фоне отсутствия регулярной овуляции после родов у женщин могут наблюдаться признаки гипоэстрогении.
Физиологическая гипоэстрогения наблюдается также у женщин в постменопаузе. Она имеет более негативное влияние на здоровье женщины, чем в другом возрасте. Считается, что гипоэстрогения повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт, инсульт) наблюдается также у молодых женщин, у которых возникла гипоэстрогения из-за заболеваний гипоталамуса.
Гипоэстрогения проявляется не только симптомами со стороны влагалища, но может сопровождаться болезненным мочеиспусканием, что часто путают с циститом и другими проблемами мочевыделительной системы. Со стороны кожи может появляться сухость, увеличивается количество морщин.
Помимо физиологической гипоэстрогении может наблюдаться патологическая, особенно после прекращения функции яичников (удаление яичников, преждевременная яичниковая недостаточность), а также на фоне высоких уровней мужских половых гормонов и прогестерона, при использовании медикаментов, подавляющих функцию яичников. С учетом регуляции функции яичнико, любая поломка на уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы может закончиться развитием гипоэстрогенного состояния.
Высокие уровни эстрогенов
Высокий уровень эстрогенов в крови называют гиперэстрогенией. Чаще всего причиной гиперэстрогении являются гормональные опухоли яичников, реже – надпочечников и других тканей, где могут вырабатываться эстрогены.
Зернисто-текальные опухоли яичников являются самыми частыми источниками лишнего эстрогена, до 70 % этих опухолей гормонально активны. В 90 % случаев опухоли обнаруживают у взрослых женщин, в 5 % – у подростков. Эстрогенвырабатывающие опухоли встречаются в 2 % всех опухолей яичников. Около 10 % таких опухолей может возникать у беременных женщин, что осложняет диагностику, так как при беременности наблюдается физиологическая гиперэстрогения.
Несмотря на то, что опухоли вырабатывают гормоны, самой частой жалобой у таких женщин будет дискомфорт внизу живота.
Причины развития опухолей яичников неизвестны, но считается, что в появление гормоно-продуцирующих опухолей могут быть вовлечены некоторые гены.
Другой частой причиной гиперэстрогении является синдром гиперстимуляции яичников, который наблюдается после применения лекарств для стимуляции овуляции. Так как многие женщины планируют беременность в более позднем возрасте (после 35 лет), очень часто они нуждаются в помощи репродуктивных технологий, поэтому частота синдрома гиперстимуляции яичников значительно увеличилась.
Очень редким состоянием является синдром излишка ароматазы, или семейный гиперэстрогенизм, возникающий на фоне генетической поломки. Процесс ароматизации необходим для синтеза эстрогенов из андрогенов. Если по какой-то причине увеличивается количество специального фермента (энзима), принимающего участие в ароматизации, увеличивается количество вырабатываемого яичниками эстрогена.
К удивлению многих женщин, гиперэстрогенное состояние встречается на фоне приема гормональных контрацептивов, заместительной гормональной терапии из-за излишка экзогенного (внешнего) эстрогена. Реже гиперэстрогения может возникать из-за болезни печени (цирроз), так как именно печень участвует в метаболизме эстрогенов.
Хотя женские половые гормоны важны для работы организма (без них женщины не женщины), излишек эстрогенов может проявляться рядом признаков: нарушением менструального цикла, подавлением овуляции, понижением уровня андрогенов, увеличением матки и молочных желез, влагалищными кровотечениями. У мужчин избыток эстрогенов вызывает развитие гинекомастии, когда увеличиваются молочные железы.
Избыток эстрогенов требует медикаментозного или хирургического лечения в зависимости от причины.
Влияние питания на уровень гормонов яичников
В предыдущих главах уже упоминалось о синтезе стероидных гормонов из холестерина, который частично поступает с пищей, а частично вырабатывается из жиров в организме человека.
На выработку гормонов, особенно половых и прогестерона, влияет питание женщины, так как все стероидные гормоны для своей выработки требуют поступления достаточного количества холестерина с пищей, а также нормального уровня жиров в плазме крови и тканях для усвоения и обмена половых гормонов.
Баланс необходимых питательных веществ в пище – это залог здоровья любой женщины (как и мужчины).
Немало женщин ограничивают себя в питании, стараясь сохранить или получить желаемую фигуру, поэтому нередко «садятся» на жесткие диеты, принимают много химических и натуральных добавок для похудения, подвергают тело экстремальным физическим нагрузкам, увлекаются экзотическими диетами, ограничивая себя в важных питательных веществах. И результат всегда почти одинаковый: нарушение менструального цикла. Это нарушение многие врачи называют «гормональным дисбалансом» и лечат гормональными контрацептивами, не вникая в причину такого нарушения и не объясняя женщине, что она должна поменять не только свое питание, перейдя к здоровому образу жизни, но и мышление тоже – понять, что она становится врагом собственного тела.
Диетическое питание и потеря веса кардинально влияют на уровень половых гормонов и прогестерона. Ряд исследований показал, что потеря веса в результате физических нагрузок (занятия спортом) значительно понижает уровень прогестерона, а также эстрогенов.
Прогестерон и половые гормоны являются жирорастворимыми веществами, поэтому прием с жирами или жирорастворимыми витаминами (Е, А, Д) повышает их усвоение. И наоборот, нехватка жиров понижает усвоение гормонов как из внутренних источников, так и из внешних. Пища, богатая жирами, повышает усвоение гормонов. Известно, что, если пить цельное молоко, которое содержит определенный процент жиров, уровень прогестерона и эстрогенов в сыворотке крови повышается. Обезжиренная или с низким количеством жиров пища приводит к понижению прогестерона более чем на 50 % по сравнению с женщинами, питающимися нормально. Интересны результаты ряда экспериментов, которые показали, что диета, бедная калием, увеличивает концентрацию прогестерона у грызунов, а также у мужчин (на женщинах такие эксперименты не проводились).
Занятия спортом и обезжиренная диета сообща могут значительно понижать уровень прогестерона и эстрогенов и кардинально нарушать овуляторную функцию яичников.
Также известно, что женщины, страдающие недоеданием, особенно в зимний период из-за нехватки пищи, чаще имеют ановуляторные циклы.
Прием клетчатки и усвоение гормонов
Увлечение диетами, разного рода схемами «очищения» кишечника, желчного пузыря, лимфатической системы является грубым вмешательством в работу человеческого организма. В большинстве случаев это приводит к негативным последствиям, а не к улучшению здоровья. Одним из таких увлечений стало применение большого количества клетчатки, или растительных волокон.
Клетчатка относится к углеводам, но в отличие от простых углеводов (сахаров) в организме человека практически не распадается и поэтому не усваивается. В растительном мире клетчатка играет роль каркаса, и в зависимости от химического строения волокна могут быть разной толщины и длины, например целлюлоза, из которой получают бумагу (существует также искусственная целлюлоза – район), хлопок. Клетчатку дерева используют в разных отраслях производства.
Волокна животного происхождения – это волосы и мех, шерсть, шелк. Известный всем асбест относится к минеральным волокнам. Существует целая группа минеральных волокон. Помимо натуральных в промышленности и хозяйстве используют большое количество искусственных волокон. Таким образом, клетчатка и волокна присутствуют в повседневной жизни человека с момента появления человечества.
Волокна растительного происхождения, в основном производные овощей, злаковых, фруктов, поступают в организм человека с пищей. Несмотря на то что полисахариды практически не усваиваются, они очень важны для нормального, здорового функционирования кишечника, так как помогают организму избавляться от отходов пищеварения. Клетчатка не только является своеобразной сеткой, улавливающей непереваренные остатки пищи, токсины, продукты обмена питательных веществ, но и стимулирует моторику кишечника, позволяя пище продвигаться по желудочно-кишечному тракту.
От количества клетчатки зависит работа прямой кишки и ее своевременное освобождение от каловых масс. Нормальное, здоровое очищение организма, в том числе кишечника, во многом зависит от количества растительных волокон, содержащихся в пище. Поэтому неудивительно, что многие диетологи, нутрициологи, терапевты рекомендуют прием клетчатки всем людям. Часто при запорах и нарушениях работы кишечника назначаются препараты клетчатки в разной форме – от порошков, таблеток, брикетов до определенных видов пищевых продуктов (батончики с зернами и орехами, овсяные и злаковые смеси, напитки и т. д.).
Проблема современных людей в том, что они стали зависимыми от аптечных препаратов, то есть от тех форм натуральных продуктов, которые переработаны механически и химически и продаются в виде таблеток, капсул, порошков. Вместо того чтобы научить человека сбалансированному питанию, среди людей, вовлеченных в индустрию здоровья, доминирует прерогатива назначения (продажи) разных добавок. Людей не учат употреблять свежие овощи и фрукты, но зато всюду рекламируют препараты растительной клетчатки и других важных питательных веществ в таблетированной или порошковой форме.
Доказано, что клетчатка полезна для людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями кишечника, диабетом. Употребление клетчатки значительно понижает риск развития рака толстого кишечника и даже рака молочной железы. Поэтому неудивительно, что употреблению клетчатки начали отдавать предпочтение люди старшего возраста, которые страдают не только разными заболеваниями, но и малоподвижностью, вредными привычками, накопленными с годами, лишним весом, перееданием.
Но также оказалось, что чрезмерное употребление клетчатки имеет свои негативные последствия, в том числе оказывает негативное влияние на гормональный фон женщины.
Как показали исследования, употребление большого количества клетчатки ассоциируется с низкими уровнями половых гормонов и прогестерона, увеличивает частоту ановуляторных циклов, особенно у молодых женщин. Другими словами, чрезмерное увлечение клетчаткой приводит к нарушению овуляции. К сожалению, врачи тоже все еще не принимают во внимание этот факт.
Уровень эстрогена понижается при избыточном приеме клетчатки и у женщин зрелого и предклимактерического возраста. Считается, что диеты, богатые волокнами, приводят к понижению активности β-глюкоронидазы в толстом кишечнике при формировании каловых масс, что вызывает нарушение всасывания эстрогена в кишечнике. Клетчатка тоже может понижать усвоение жиров и холестерина, в том числе и из-за более частых опорожнений кишечника.
У женщин, злоупотребляющих клетчаткой, наблюдаются низкие уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые влияют на фолликулогенез. У женщин с нормальной функцией яичников такие изменения уровней гормонов могут компенсироваться в течение определенного периода времени, поэтому случаи ановуляции могут быть редкими. Но у женщин, у которых уже имеются нарушения в менструальном цикле, прием большого количества клетчатки усугубит проблему еще больше. Дополнительными негативными факторами у таких женщин являются низкий вес (как и низкий индекс массы тела), интенсивные физические нагрузки и ограничения в количестве пищи и приеме ряда продуктов питания.
Алкоголь и гормоны
Влияние алкогольных напитков на организм женщин разного возраста было описано в многочисленных исследованиях за последние полстолетия или даже раньше. Такие исследования проводились часто для определения минимальных безопасных доз алкоголя под эгидой различных программ государственного уровня во многих странах мира, так как прием и использование алкогольных напитков является частью традиционных национальных кухонь народов мира.
Изучение влияния алкоголя на репродуктивную функцию женщины тоже проводилось, как и на уровни половых гормонов и прогестерона, плодовитость, возникновение менопаузы.
Исследования показали, что умеренное употребление алкоголя (100 мл в неделю) незначительно понижает уровень успешного зачатия ребенка, а также повышает риск возникновения эндометриоза.
При наблюдении здоровых семейных пар, пробовавших зачать первого ребенка в течение шести месяцев, получены следующие результаты: прием 100 г алкоголя в неделю понижает уровень успешного зачатия в два раза по сравнению с приемом 10–50 г алкоголя.
Сравнительный анализ влияния курения, алкоголя и комбинации курения и приема алкоголя тоже привел к интересным результатам. Уровень зачатий у женщин, не употреблявших алкоголь и не курящих, составлял чуть больше 24 % в месяц, у курящих, но не принимавших алкоголь – почти 22 %. Прием алкоголя, независимо от курения, является серьезным фактором, значительно понижающим фертильность женщины. Исследования показали, что уровень зачатий в исследуемой группе женщин, у которых были овуляторные циклы, при приеме более 90 г алкоголя в неделю составлял около 11 % в месяц. Прием алкоголя в этом исследовании был кратковременным – с 14-го по 21-й день цикла, когда вероятность зачатия и имплантации самая высокая. Но влияние алкоголя было очевидным.
Другие исследователи изучали эффект употребления алкоголя за более длительный период времени (до 10 лет). Постоянный прием алкоголя, даже в умеренных количествах, усугубляет проблемы с бесплодием, повышая частоту ановуляторных циклов.
Недостатком всех проводимых исследований являлось то, что количество алкоголя выражалось в разных единицах (граммы, миллилитры), напитки тоже были разными, как и продолжительность приема алкоголя.
В ряде стран, где алкогольные напитки входят в состав традиционного питания (Италия, Испания, Франция), зависимость между периодическим или умеренным приемом алкоголя и уровнем фертильности не наблюдалась.
Определение влияния алкоголя на уровни эстрогенов, андрогенов, гонадотропинов проводилось как у менструирующих женщин, так и у женщин в постменопаузе с учетом принятой дозы алкоголя – острое опьянение или хронический алкоголизм.
Употребление большого количества алкоголя приводит к значительному повышению уровня эстрадиола в плазме, что объясняется воздействием алкоголя на опиоидные рецепторы гипоталамуса, стимулирующие выработку гипофизом ЛГ, ФСГ и пролактина. Наибольшее влияние алкоголя отмечается в предовуляционный период (конец первой фазы менструального цикла) и период ранней имплантации (вторая половина второй фазы). Такое влияние объясняется тем, что алкоголь нарушает пропорцию ферментов печени, необходимых для метаболизма эстрадиола в эстрон, так как для нейтрализации алкоголя тоже необходимы ферменты (энзимы) печени. Таким образом, в плазме остается большее количество эстрадиола, не прошедшего процесс распада в печени.
В разные фазы (дни цикла) при регулярном употреблении алкоголя наблюдается повышение разных женских половых гормонов (эстрадиола, эстрона, эстриола) как в плазме крови, так и в моче женщин. Очевидным является то, что повышение биологически активных форм эстрадиола наблюдается перед овуляцией у всех женщин, употребляющих алкоголь регулярно и в умеренных количествах. При меньших дозах алкоголя у многих женщин, наоборот, отмечалось понижение уровня эстрадиола.
У женщин в постменопаузе алкоголь повышает уровень эстрогенов даже больше, чем у женщин репродуктивного возраста.
Употребление алкоголя увеличивает не только уровень эстрогена в крови женщины, но и уровень ряда мужских половых гормонов. Несмотря на то что объяснение таким колебаниям гормонов имеется (это связано с работой печени и влиянием алкоголя на гипоталамо-гипофизарную систему), практических врачей больше интересует вопрос взаимодействия алкоголя с гормональными препаратами, в частности при заместительной гормональной терапии и приеме гормональных контрацептивов.
Алкоголь значительно повышает уровень эстрогенов при использовании гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, однако даже при высоких уровнях женских половых гормонов экзогенного происхождения их усвоение может быть нарушено, так же как и скорость выведения из организма, что может усилить побочные явления такой относительной гиперэстрогении.
Ряд исследований показал, что прием алкоголя не влияет на уровень прогестерона в фолликулярной фазе и в середине лютеиновой фазы, хотя теоретически предполагалось, что при нарушении пропорции ферментов, участвующих в синтезе и распаде прогестерона, процесс превращения прегненолона в прогестерон тоже должен быть нарушен.
Исследование влияния алкоголя на уровень прогестерона на начальных стадиях беременности с участием беременных женщин не проводилось (и было бы неэтично проводить такие эксперименты на беременных женщинах, зная тератогенное действие алкоголя). Однако у небеременных женщин создавалось состояние ложной беременности, в том числе с введением хорионического гонадотропина (ХГЧ) в определенные дни, когда при нормальной беременности этот гормон тоже появляется в крови. Оказалось, что алкоголь понижает уровень прогестерона в таких случаях. Поэтому существует предположение, что алкоголь может препятствовать нормальной имплантации плодного яйца.
Другие исследования на женщинах, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию, подтвердили факт, что уровень прогестерона в крови при принятии алкоголя понижается, к тому же значительно.
Проводились также эксперименты в лабораторных условиях по изучению влияния алкоголя на клетки плаценты и на ее способность синтезировать прогестерон. Оказалось, что алкоголь препятствует вхождению молекул холестерина, из которого потом образуется прогестерон, в клетки плаценты. Количество алкоголя, вызывающего такие изменения, было эквивалентно 0,10–0,20 % алкоголя в крови (1,5–3 стакана вина или 110–230 мл водки).
Курение и гормоны яичников
О вреде курения для здоровья человека и о его роли в развитии ряда заболеваний, в том числе рака легких, известно давно. У курящих женщин уровень фертильности ниже, качество яйцеклеток хуже, что также понижает уровень успешного ЭКО и требует большего количества эмбрионов (практически в два раза больше) для возникновения беременности. Такое явление можно объяснить прямым токсическим влиянием никотина и других вредных ингредиентов табака на половые клетки.
У курящих женщин выше уровень внематочной беременности, чаще бывают многоплодные беременности и выше риск преждевременных родов.
Необходимо заметить, что у молодых курящих женщин до того, как начнется процесс старения яичников (до 25–27 лет), наоборот, отмечается слегка повышенная плодовитость. Было обнаружено, что у курящих женщин повышена активность рецепторов прогестерона в эндометрии, что увеличивает его чувствительность к прогестерону. Возможно, именно поэтому у молодых курящих женщин уровень имплантации выше.
Удивительно, но у курящих женщин уровень рака эндометрия и эндометриоза тоже ниже по сравнению с некурящей популяцией женщин. Как можно объяснить такое явление? Оказалось, что у курящих женщин, особенно старшего возраста, в целом понижен уровень эстрогена, что уменьшает рост эндометрия. И эндометриоз, и рак эндометрия в большей степени являются эстрогензависимыми заболеваниями.
Другие исследования показали, что при длительном курении уровни эстрогенов, прогестерона и белка, связывающего половые гормоны, почти не меняются. Одновременно у ряда женщин наблюдается незначительное понижение уровня прогестерона и повышение уровня эстрадиола во вторую фазу цикла. Насколько полученные данные достоверны, сказать трудно. Несомненно, требуется большее количество исследований в этом направлении.
Другая теория объясняет понижение уровня эндометриоза и рака эндометрия у курящих женщин влиянием никотина и других веществ на яичники, что приводит к их старению, понижению запаса яйцеклеток, а поэтому уменьшению выработки эстрогенов. Прогестерон, пропорция которого увеличивается, также подавляет рост эндометрия. У женщин, страдающих эндометриозом, количество прогестероновых рецепторов уменьшено, как и их активность, причем как в матке, так и внематочных эндометриоидных очагах.
У курящих женщин из-за повышенной активности прогестероновых рецепторов уровень эндометриоза ниже. Но ошибочным будет мнение, что курение полезно в профилактике рака эндометрия и эндометриоза, потому что этот защитный эффект чрезвычайно слабый по сравнению с вредом курения для всего организма, в том числе для яичников.
Сигаретный дым содержит более 4000 ингредиентов, только один из которых может воздействовать на прогестероновые рецепторы и стимулировать гены, влияющие на рост и дифференциацию эндометрия. Поэтому следует заниматься не поощрением курения, а поиском веществ, которые могут оказать лечебное воздействие на эндометрий.
Но даже у женщин с низким уровнем эстрогена, что наблюдается при ановуляторных циклах и аменорее, уровень рака эндометрия выше. Это связано с тем, что у таких женщин также наблюдается низкий уровень прогестерона, так как нет овуляции и поэтому нет желтого тела. Гиперплазия эндометрия, которая возникает при ановуляторных циклах, является результатом диспропорции гормонов – эстрогенов и прогестерона, несмотря на их низкие уровни. Маловероятно, что незначительное понижение уровня эстрогена предохранит курящих женщин от гиперплазии. У женщин в предклимактерическом периоде, когда наблюдаются скачки эстрогенов, не компенсированные ростом уровня прогестерона из-за редкой овуляции или ее отсутствия, тоже может наблюдаться гиперплазия эндометрия.
Понятие о яичниковом резерве
Раз мы заговорили о яичниках и гормонах, которые они вырабатывают, важно вспомнить о яичниковом резерве, потому что часто этим термином злоупотребляют.
Обращаясь к врачу за помощью после неудачных попыток зачатия или невынашивания беременности, многие женщины проходят тестирование для определения яичникового запаса, или яичникового резерва.
Что такое яичниковый резерв и почему он так важен? Каждая женщина получает свой запас половых клеток, или яйцеклеток, находящихся в маленьких пузырьках (фолликулах) яичников, еще в период своего развития в утробе матери – в состоянии эмбриона. Этот запас постоянно уменьшается – половые клетки гибнут, и скорость их гибели то ускоряется, то замедляется в течение жизни женщины.
Определены несколько волн ускоренной гибели яйцеклеток, самые заметные из которых выпадают на подростковый (период полового созревания) и предклимактерический возраст (с 37–38 лет до прекращения менструаций).
От чего зависит гибель яйцеклеток? Это генетически обусловленный процесс, который не может регулироваться по желанию или зависеть от ощущений женщины. Однако весьма заметное негативное влияние на него оказывают следующие факторы:
• хирургические вмешательства на яичниках и других органах малого таза, в том числе лапароскопии, приводящие к нарушению кровоснабжения яичников;
• прием и тем более злоупотребление медикаментами, стимулирующими созревание половых клеток или же нарушающими микроциркуляцию крови в органах малого таза;
• облучение и химиотерапия;
• любое нарушение кровоснабжения и иннервации яичников и органов малого таза;
• вредные привычки, в первую очередь курение, которое приводит к нарушению микроциркуляции в тканях яичников;
• изменения в ряде генов (мутации), например FMR1. Эти мутации могут возникать спонтанно или передаваться по наследству.
Каждой женщине необходимо помнить следующее:
• потерянный яичниковый резерв не восстанавливается: что утеряно, то утеряно навсегда;
• в современной медицине не существует никакого лекарственного препарата и никакого метода, который бы позволил затормозить истощение яичникового запаса и скорость потери яйцеклеток; наоборот, есть немало медикаментов, а также неправильных схем их применения, которые могут ускорить гибель яйцеклеток (например, частые перерывы в приеме гормональных контрацептивов);
• гормональные контрацептивы, как и гормональная заместительная терапия, не обеспечивают «отдых» яичников, не омолаживают их, не сохраняют и не увеличивают яичниковый резерв;
• вместе с потерей половых клеток, особенно под влиянием негативных внешних факторов, ухудшается качество яйцеклеток и увеличивается количество генных мутаций.
При созревании одной яйцеклетки гибнет около 70 фолликулов. При наличии других факторов, влияющих на темпы созревания яйцеклеток, в течение одного месяца женщина может потерять около 100 фолликулов.
Как можно оценить яичниковый резерв? До сих пор не существует четкого определения понятия «яичниковый резерв», а также адекватных методов его оценки. Имеется несколько тестов и способов, но ни для одного из них не доказано преимущество перед другими.
Например, можно провести определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который непосредственно влияет на рост фолликулов на их финальной стадии развития. Уровень ФСГ зависит от уровня эстрадиола, вырабатываемого фолликулом, и ингибина В, особого вида белка, образующегося там же. Если фолликулы не растут, значит, уровень этих веществ низкий, поэтому автоматически повышается уровень ФСГ. Это называется негативной обратной связью. Поэтому повышенный уровень ФСГ (>18–20 МЕ/л) часто связывается с уменьшением яичникового запаса.
В репродуктивной медицине измерение уровня ФСГ чаще всего проводится для изучения ответной реакции яичников на их искусственную (медикаментозную) стимуляцию, что лучше помогает определить яичниковый резерв. При плохой ответной реакции на стимуляцию (заметное повышение уровня ФСГ) женщина имеет неблагоприятный прогноз в плане получения потомства, поэтому ей может быть предложено ЭКО с донорскими яйцеклетками.
Одноразовое определение уровня ФСГ в крови (например, только для оценки яичникового резерва) часто имеет ограниченное практическое значение, потому что он может меняться у каждой женщины из цикла в цикл и не отражать реальной картины. Поэтому обследование необходимо повторить еще несколько раз в течение полугода.
Антимюллеров гормон (АМГ) – это белок, который вырабатывается маленькими фолликулами. Различают несколько стадий развития фолликула: от примордиальных до антральных, а дальше – доминантных. АМГ вырабатывается зернистыми клетками растущих фолликулов. Ежегодно у женщины развивается от 20 до 150 растущих фолликулов размерами 0,05–2 мм, но обнаружить их доступными методами диагностики невозможно. Поэтому определяют АМГ, уровень которого часто связывают с количеством антральных фолликулов.
До сих пор не известно, имеется ли взаимосвязь между уровнем этого гормона и количеством фолликулов размерами меньше 2 мм. Утверждение, что количество антральных фолликулов, или же уровень АМГ, отражает величину яичникового резерва, еще не признано достоверным. В течение всего цикла уровень АМГ почти не меняется.
Уровень АМГ не отражает шансы женщины забеременеть в будущем. Однако определение уровня АМГ используется в ходе лечения бесплодия, и низкие его показатели говорят об отсутствии положительной реакции яичников на лечение. С одной стороны, это может быть результатом неправильной терапии, в том числе из-за неправильного диагноза. С другой стороны, это действительно может быть связано с истощением яичникового резерва.
АМГ не является прогностическим показателем для ранней менопаузы.
С помощью УЗИ можно увидеть и подсчитать фолликулы размером 2–10 мм в двух яичниках. Подсчет антральных фолликулов (ПАФ) связан с уровнем АМГ. Половина этих фолликулов прекратит свой рост и затем погибнет, то есть произойдет их атрезия. УЗИ не позволяет определить, является ли фолликул растущим или атрезирующим – при проведении УЗИ все они выглядят одинаково.
Проблема также в том, что не существует четких рекомендаций, фолликулы каких размеров необходимо подсчитывать: по одним рекомендациям – 2–5 мм, по другим – 2–8 мм, по третьим – 2–10 мм. Такая пестрота рекомендаций может привести к ложным выводам и, соответственно, неправильной тактике лечения бесплодия.
Показатели подсчета антральных фолликулов имеют практическое значение для решения вопроса о стимуляции яичников и получения яйцеклеток, в том числе для ЭКО. Если показатели меньше 7, считается, что такие яичники ответят слабой реакцией на стимуляцию, а значит, прогноз неблагоприятный.
Пробная стимуляция яичников часто позволяет определить, чувствительны ли видимые фолликулы к ФСГ и реагируют ли на него ростом, то есть растущие это фолликулы или атрезирующие. При преобладании «умирающих» фолликулов стимуляция будет неэффективной. В комбинации с АМГ подсчет антральных фолликулов уже имеет ограниченное прогностическое применение в отношении возможной беременности.
В современной репродуктивной медицине используют только три биомаркера при оценке бесплодия: АМГ, ингибин В и ФСГ. Других маркеров не существует. Считается, что низкие уровни АМГ и ингибина В и высокий уровень ФСГ (в фолликулярную фазу) могут быть показателем возможного бесплодия, связанного с угасанием или нарушением функции яичников.
Однако новые исследования показали, что эти биомаркеры не ассоциируются с фертильностью женщин 30–44 лет, у которых отсутствует история бесплодия и которые не пробовали беременеть хотя бы в течение трех месяцев. Оказалось, что возможность зачатия ребенка в течение 6 и 12 месяцев у женщин с низким АМГ (<0,7 нг/мл) такая же, как и у женщин с нормальным уровнем АМГ.
Определение уровня ФСГ показало, что уровень зачатия в течение 6- и 12-месячных циклов был одинаков у женщин с нормальным уровнем ФСГ у и тех, у кого он был >10 мМЕ/мл.
Уровень ингибина В тоже не играл роли, если его определяли в раннюю фолликулярную фазу, – показатели зачатий были одинаковыми в двух группах женщин.
Если женщина не планировала беременность в течение хотя бы 6–12 месяцев, измерение уровней АМГ и ФСГ, а также ингибина В, не являются методами определения ее возможной фертильности. Наоборот, это может создать негативный психологический фактор и привести к лишнему и ненужному обследованию и лечению.
Можно ли по уровню прогестерона определить яичниковый резерв у женщин, страдающих бесплодием? Если измерения проводить без определения уровня других гормонов, то такие результаты не будут иметь диагностического значения. Уровень прогестерона и эстрогена практически не зависит от возраста женщины вплоть до предклимактерического периода и климакса, поэтому не отражает состояние яичникового резерва. Также определение уровня прогестерона при подготовке женщин к ЭКО не имеет практического значения, особенно при определении яичникового резерва, поэтому проводится редко.
Несмотря на то, что существует несколько методов оценки яичникового запаса, все они, даже в комбинации друг с другом, не зарекомендовали себя как точные практические методы, имеющие прогностическое значение для оценки фертильности женщины. Однако результаты обследования все же должны учитываться – вместе с историей бесплодной пары, осмотрами мужчины и женщины и прочими анализами. Например, если у женщины высокий уровень ФСГ при низком уровне АМГ и ПАФ и при этом она в прошлом перенесла операцию на яичниках по удалению кист, то прогноз будет неблагоприятным. Также учитывается возраст женщины – именно он может объяснить плохие показатели обследования. У молодых женщин такие показатели будут иметь меньшее прогностическое значение, чем у более зрелых.
Подход к оценке ситуации всегда должен быть индивидуальным!