Таблица 12
Зарегистрированные показания для НОАК[2]
Появление этих препаратов дало начало так называемой «новой эре» в антитромботической терапии.
Дабигатрана этексилат
Как видно из следующей схемы (см. рис. 27), все препараты уменьшают риски тромботических осложнений, однако все они отличаются по 4 позициям: безопасность, комплаенс, особенности фармакокинетики и взаимодействию.
Крупным многоцентровым международным слепым исследованием дабигатрана было RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY). В исследование были включены 18 113 пациентов с фибрилляцией предсердий и факторами риска. Средний балл по шкале CHA2DS-VASc составил 2,1. В исследовании сравнивались эффективность и безопасность двух антитромботических препаратов (варфарина при поддержании МНО в терапевтических пределах и 2 варианта дозировок дабигатрана этексилата 110 мг и 150 мг 2 раза в день). Согласно проведенному исследованию RELY дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в день продемонстрировал сопоставимую с варфарином эффективность и был более безопасен в отношении развития кровотечений. Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день был статистически значимо более эффективен по сравнению с варфарином в отношении профилактики тромботических исходов фибрилляции предсердий при сопоставимой частоте развития геморрагических осложнений (см. рис. 28).
Рисунок 27.Дабигатрана этексилат
Рисунок 28.Сравнение эффективности варфарина и дабигатрана
Кроме того, по данным исследования RELY, применение дабигатрана этексилата приводит к развитию меньшего числа угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином (см. рис. 29) [54].
Рисунок 29.Сравнение безопасности варфарина и дабигатрана
В конце 2012 года завершено исследование RELY-ABLE, целью которого явилось оценить эффективность и безопасность длительного (более 2 лет) применения дабигатрана этексилата в качестве профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. В это исследование включен 5851 пациент из группы получавших дабигатран в RELY. Отдаленные результаты терапии дабигатраном также говорят о его хорошей эффективности в качестве антитромботической профилактики инсульта и системных эмболий. Пациенты получали дабигатрана этексилат в течение более двух лет. Выявлено значимо большее число массивных кровотечений на фоне приема дабигатрана в дозе 150 мг ´ 2 раза в день [35].
Дабигатран является пролекарством, применяется 2 раза в сутки, а также по данным проведенного метаанализа данный препарат достоверно увеличивает риск развития коронарных событий на 30 % у пациентов с ФП [22].
Ривароксабан
Ознакомившись с классификацией антикоагулянтных препаратов и коротким обзором патофизиологических основ каскада коагуляции, а также точек приложений основных групп препаратов в нем, легко убедиться в том, что ключевая роль в каскаде коагуляции принадлежит Xa-фактору, и несомненны преимущества препаратов, способных селективно его блокировать.
Проведенные исследования демонстрируют высокую эффективность и безопасность, а также отсутствие необходимости в лабораторном контроле [20] прямого ингибитора центрального звена каскада коагуляции – фактор Xa – ривароксабана. Среди его преимуществ выделяют:
1) конкурентно и обратимо связывается с субстратом;
2) является селективным и мощным ингибитором Ха-фактора;
3) обладает высокой биодоступностью (80 %);
4) период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых и от 11 до 13 часов у пациентов старшего возраста;
5) экскретируется преимущественно почками (70 %), около 30 % выводится с желчью;
6) обладает предсказуемой фармакокинетикой;
7) не требует лабораторного контроля и подбора дозы;
8) небольшой спектр лекарственных и пищевых взаимодействий;
9) диаметр таблетки 6 мм, имеет хорошую переносимость;
10) простота применения – однократный прием в течение суток.
В исследовании ROCKET AF ривароксабан продемонстрировал сопоставимые показатели эффективности в отношении развития тромботических осложнений ФП (в частности, снижение риска инсульта на 21 %), а также меньшее число крупных и внутричерепных кровотечений по сравнению с варфарином (см. рис. 30, 31) [20].
Полученные положительные результаты и сопоставимая эффективность особенно важны, принимая во внимание структуру пациентов, включенных в исследование. В ROCKET AF были включены большое количество пожилых пациентов, среди которых пациенты с числом баллов по CHADS2 более 3 составили 84 %. Кроме того, в популяции исследования пациенты, перенесшие ИИ или ТИА, составили 55 %, что позволяет говорить о возможности применения ривароксабана как для первичной, так и для вторичной профилактики инсульта [20].
Рисунок 30.Эффективность ривароксабана для предупреждения кардиоэмболического инсульта
Как известно, ФП является негативным прогностическим фактором у пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда [21]. Пациенты с ФП нередко имеют широкий спектр сочетанной патологии, что подтверждается данными аутопсии. Для таких пациентов актуальным является вопрос о риске коронарных событий.
Рисунок 31.Безопасность ривароксабана в отношении развития внутричерепных кровотечений
Для профилактики инсульта у этих больных нужен препарат, снижающий или как минимум не влияющий на риски инфаркта миокарда. В последнее время в литературе много внимания уделяется увеличению риска развития инфаркта миокарда у пациентов с ФП на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов. С целью уточнения этих данных был проведен метаанализ по данным 28 рандомизированных клинических исследований, в которых участвовали 138 948 пациентов с ФП. Результаты продемонстрировали статистически значимое (22 %) снижение риска инфаркта миокарда на фоне применения ривароксабана [22].
Перечисленные преимущества ривароксабана, данные исследования ROCKET AF, а также метаанализа позволяют рассматривать Ксарелто® как наиболее приближенный к современным требованиям пероральный антикоагулянт, применимый для длительной амбулаторной профилактики, как у пациентов со средним риском, так и среди тяжелых коморбидных больных с высоким риском тромботических осложнений и коронарных событий. В исследованиях in vitro показано, что прямые ингибиторы тромбина, в отличие от ингибиторов фактора Ха, могут вызывать парадоксальное свертывание крови, обусловленное предотвращением активации протеина С, которая в норме индуцируется тромбином. Протеин С – это естественный антикоагулянт, участвующий в системе обратной связи, активируемый после образования тромбина. При длительном использовании прямых оральных ингибиторов тромбина возрастает уровень маркеров воспаления. Это обусловливает более высокую частоту коронарных событий.
В последнее время уделяется большое внимание вопросу применения антикоагулянтов у пациентов с высоким коронарным риском, а также после острых коронарных событий (ОКС, ОИМ, хирургические вмешательства на коронарных сосудах). И среди новых пероральных антикоагулянтов наиболее выгодно пока демонстрирует свои результаты в этой области именно ривароксабан. Так, например, в 2012 году опубликованы результаты исследования 3 фазы ATLAS ACS 2-TIMI 51, в которое было включено 15 523 пациента. Целью исследования было определить, как изменятся исход и прогноз пациентов с ОКС при добавлении ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии (аспирин либо клопидогрель, либо их комбинация). Результаты исследования продемонстрировали достоверное снижение как общей смертности, так и отдельных показателей, таких как: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт. Однако выявлено повышение риска кровотечений, но без увеличения риска смертельных кровотечений. Также важным результатом является достоверное снижение частоты тромбоза стента при добавлении ривароксабана к стандартной терапии после стентирования коронарных артерий. В ходе исследования применялись 2 дозировки ривароксабана, лучшие результаты продемонстрировала более низкая из них – 2,5 мг ´ 2 раза в день.
Таким образом, тройная антитромбоцитарная терапия (ривароксабан, аспирин, клопидогрель) показана пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском и низким риском кровотечений (в том числе пациентам, перенесшим стентирование коронарных артерий) [33].
Кроме того, совсем недавно ривароксабан был зарегистрирован в США, Европе, Канаде и России по новому показанию – профилактика и лечение венозных тромбоэмболий.
Апиксабан
По механизму действия апиксабан сходен с ривароксабаном, является синтетическим ингибитором фактора Xa каскада коагуляции, однако имеет некоторые другие отличия. Биодоступность апиксабана ниже и составляет 50 %. Выводится препарат преимущественно с калом – 75 %, оставшаяся четверть – почками, что определяет его преимущества в использовании у больных с нарушенной функцией почек. Применяется в дозе 5 мг ´ 2 раза в сутки. Пациентам с умеренно выраженной ХПН рекомендована доза 2,5 мг ´ 2 раза в сутки.
Эффективность и безопасность апиксабана изучалась в двух крупных международных исследованиях AVERROES и ARISTOTLE.
В международном рандомизированном исследовании ARISTOTLE, в которое были включены более 18 000 пациентов с ФП, апиксабан продемонстрировал лучшие показатели эффективности и безопасности в сравнении с варфарином (см. рис. 32).
Рисунок 32.Частота (%) развития инсульта и системных эмболий на фоне приема апиксабана или варфарина в исследовании ARISTOTLE
У пациентов с фибрилляцией предсердий апиксабан оказался более эффективным препаратом, чем варфарин, в профилактике инсульта или системной эмболии, применение которого сопровождалось меньшей частотой возникновения кровотечений и было сопряжено с более низкой смертностью [34].