↓ длительность эрадикационной терапии и терапии ИПП;
↓ симптомы диспепсии, обусловленные нарушением дисбиоза кишечника, улучшает качество «заживления»;
↑ комплаенс к лечению.
Рисунок 14. Химическая структура сукральфата.
При попадании в желудок под действием HCl образует пастообразную массу – пленку, защищающую поврежденную слизистую от воздействия кислоты и других внутри-просветных факторов агрессии. Степень сцепления с поверхностью язвенного дефекта образовавшейся полимерной пленки в 6–7 раз выше таковой с интактной поверхностью. В процессе деалюминизации происходит образование сахарозных сульфатных анионов и катионов сукральфата. Одновременно в желудочном соке происходит деградация альбумина с образованием катионов альбумина. В результате электростатического взаимодействия образуются нерастворимые и стабильные соединения между отрицательно заряженным сукральфатом и положительно заряженными белками на поврежденной поверхности слизистой оболочки. Происходит сцепление этих соединений с поверхностью язвы с образованием защитного слоя (40).
Антацидное действие сукральфата незначительно: 1 г нейтрализует 13 мэкв соляной кислоты, а скорость нейтрализации сукральфата как минимум в 4 раза меньше, чем у антацидов. При рН 1–2 сукральфат оказывает кратковременное, в течение 10–13 минут, повышение рН до 3–4. Как препарат, содержащий ионы алюминия, сукральфат локально увеличивает синтез простагландинов, что также определяет его высокую репарационную активность.
Показания для назначения сукральфата:
✓ язва желудка и ДПК в фазе обострения;
✓ симптоматические язвы;
✓ стрессовые язвы эрозивно-язвенные поражения, связанные с приемом НПВП;
✓ гиперацидный гастрит;
✓ рефлюкс-эзофагит;
✓ рефлюкс-гастрит;
✓ гастродуоденит;
✓ изжога;
✓ гиперфосфатемия у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе.
Код по АТХ – «A02BB Простагландины».
Рисунок 15. Химическая структура мизопростола.
Простагландины – гормоноподобные вещества, которые синтезируются во всех тканях организма. Физиологические фракции простагландина Е в норме обеспечивают микроциркуляторный кровоток в слизистой оболочке желудка, легких и почках. При развитии воспаления синтезируются провоспалительные фракции простагландинов. Без участия простагландинов серии Е (Е1 и Е2) невозможна продукция нормальной по количеству и качеству гастродуоденальной слизи, секреция бикарбонатов, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто-подслизистом слое, репарация гастродуоденальной слизистой оболочки. Недостаток физиологических фракций простагландинов Е1 и Е2 при лечении НПВП и АСК решающим образом снижает защитные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки и приводит к язвообразованию и ЖКК, которые не связаны с персистенцией Helicobacter pylori. Назначение мизопростола приводит к компенсации дефицита физиологических простагландинов в слизистой желудка и ДПК, активному антисекреторному и цитопротекторному эффектам (41). Связываясь с рецепторами париетальных клеток желудка, мизопростол угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и HCl, усиливает образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток, уменьшает базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина, увеличивает резистентность слизистой оболочки желудка и предупреждает развитие эрозивно-язвенных поражений, способствует заживлению пептических язв. У больных, принимающих НПВП, уменьшает частоту развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижает риск ЖКК. При назначении на фоне терапии НПВП мизопростол в дозе 100–200 мкг 4 раза в сутки уменьшает риск возникновения язв желудка на 75 %, а при увеличении дозы вдвое – на 95 %. Во избежание кишечных колик и диареи лечение начинают с небольших доз.
Мизопростол увеличивает сократительную активность матки, поэтому его не назначают женщинам детородного возраста. Показания к применению мизопростола: лечение и профилактика гастродуоденальных поражений на фоне приема НПВП.
Ребамипид – производное антибиотиков-хинолинов: гастропротектор, стимулятор секреции муцина.
Рисунок 16. Химическая структура ребамипида.
Ребамипид в 2018 году планируется к включению в АТХ, в группу «A02 Препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности», в подгруппу «A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса». Ребамипиду присваивается код A02BX14.
Новый препарат с гастро- и энтеропротективными свойствами – ребамипид (производное 2-хинолинона) – был разработан в Японии в 80-х годах XX века. Впоследствии были выявлены его основные эффекты: индукция синтеза простагландинов Е2 и GI2, улучшение кровотока в слизистой оболочке ЖКТ, уменьшение ее повышенной проницаемости, выведение свободных радикалов, противовоспалительное действие, повышение секреции желудочной слизи (табл. 9). В эксперименте суспензия ребамипида стимулирует заживление язвенных дефектов различного генеза (аспирин, индометацин, стресс, химические агенты) и предотвращает их развитие. Ребамипид не влияет на желудочную секрецию. При аспирин-индуцированной дуодено- и энтеропатии введение ребамипида улучшает барьерную структуру и способствует регенерации эпителия тонкой кишки за счет регулирования экспрессии циклооксигеназы 2 и накопления бета-катенина. Таким образом, ребамипид оказывает цитопротекторное действие в отношении слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при повреждающем воздействии различных факторов, прежде всего НПВП. Препарат способствует активации энзимов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, повышает содержание слизи на поверхности стенки желудка, улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка, активизирует ее барьерную функцию, усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток желудка, очищает слизистую оболочку от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфноядерными лейкоцитами и нейтрофилами. Ребамипид является препаратом первого выбора при НПВП дуодено- и энтеропатии, резистентных к терапии ИПП.
Показания к применению ребамипида:
✓ язвенная болезнь желудка;
✓ хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения;
✓ эрозивный гастрит;
✓ профилактика повреждений слизистой оболочки желудка при приеме НПВП.
Любой из цитопротекторов может быть включен в схемы комбинированного лечения КЗЗ или назначаться в виде монотерапии, исходя из механизма действия и зарегистрированных показаний к применению (табл. 9, 10).
Общие принципы дозирования цитопротекторов (42):
✓ висмут трикалия дицитрат: 120 мг 4 раза в день, 2–4 недели;
✓ сукральфат: 1,0 г 4 раза в день, 2–4 недель;
✓ мизопростол: 200 мкг 4 раза в день, 4–8 недель;
✓ ребамипид: 100 мг 3 раза в день, 2–8 недель.
Таблица 9
Механизмы действия цитопротекторов слизистой оболочки желудка
Таблица 10
Общие показания для назначения цитопротекторов
Гастропротекция как метод профилактики жкк при острых эрозивно-язвеных поражениях и «химическом» повреждении слизистой ЖКТ
Кровотечение – важнейшее летальное осложнение в современной клинике. Более 80 % летальных кровотечений составляют ЖКК и почти половина из них – кровотечения, осложнившие острые или хронические эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ: пищевода, желудка и ДПК (ЭЯП).
В 45–50 % случаев причиной острого кровотечения из верхних отделов ЖКТ является хроническая язва, а в 23 % случаев – острые эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной слизистой любой этиологии (рис. 17).
Рисунок 17. Структура ЖКК в мегаполисах (43).
Острые «стрессовые» повреждения слизистой оболочки желудка или ДПК развиваются у критически больных при гипотонии и шоке любой этиологии, ожогах, сепсисе и тяжелых травмах. Язвы Курлинга развиваются у 80–90 % больных с обширными травмами и ожогами. Язвы Кушинга – острые язвы верхних отделов ЖКТ, связанные с поражением головного мозга при черепно-мозговой травме или повышении ВЧД (например, при опухоли мозга или субдуральной гематоме).
Доминирующая теория патогенеза стрессовых эрозий и язв – кислотное повреждение стенки желудка на фоне вызванной гипотонией ишемии слизистой оболочки и блокады физиологической гастропротекции. У части больных, особенно при длительной иммобилизации, развитию ЭЯП могут способствовать и другие факторы агрессии, такие как дуоденогастральный желчный рефлюкс и гастропарез. У больных, перенесших оперативное вмешательство, в развитии ЭЯП также нельзя исключить влияние гипопротеинемии, анемии, резорбции эндотоксинов, а также последствий анестезии. Независимыми предикторами ЭЯП и ЖКК у критически больных являются дыхательная недостаточность, коагулопатия, искусственная вентиляция легких более 48 часов.
Клинические особенности острых ЭЯП «Стрессовые» гастродуоденальные поражения: острая язва, острый эрозивно-язвенный или геморрагический гастрит у критических больных: ЖКК > 15–30 % от ЭЯП, летальность при ЖКК 60 %.
✓ Развивается на фоне тяжелой системной патологии: ЧМТ, ожоговая болезнь, сепсис, тяжелая пневмония, ХПН, рак, острый инфаркт миокарда, инсульт.
✓ Развивается у 80–90 % больных отделений реанимации.
✓ Часто – тотальное поражение гастродуоденальной слизистой и «паренхиматозное» ЖКК с нарушением гемостаза.
Стрессовые поражения: острая язва, острый эрозивно-язвенный или геморрагический гастрит у критически больных в подавляющем большинстве случаев бывают множественными и преимущественно располагаются в дне и теле желудка, а также – в проксимальных отделах ДПК или в пищеводе. Обычно эрозии возникают через 24 ч, а кровотечения – спустя 2–3 суток после травмы или шока. Нередко острые стрессовые язвы осложняются перфорацией или пенетрацией в смежные органы. Частота ЖКК из стрессовых эрозий и язв достигает 30 %, а летальность при ЖКК – 60 %. Для стрессовых поражений характерно безболевое течение с массивной кровопотерей, поскольку кровотечение нередко развивается по типу паренхиматозного и сопровождается нарушениями гемостаза. По данным А. С. Логинова и соавт., у 52 % больных с обострением ИБС кровотечение становится первым проявлением поражения ЖКТ, которое у 68 % больных развивается в течение 10 дней от начала ОИМ или аорто-коронарного шунтирования (44). При острых летальных формах ИБС частота ЭЯП достигает 10 % у больных с острым инфарктом миокарда и у 54 % больных с повторным инфарктом. Из них в 22 % случаев острого и в 38 % – повторного инфаркта миокарда имело место ЖКК, которое в каждом третьем случае стало причиной острой анемии. По нашим данным, ЖКК из острых эрозий или язв желудка и ДПК развиваются не менее чем у 20 % больных, умерших от ОИМ или разрыва аневризмы аорты. Большинство исследователей согласны с тем, что ЖКК у критически больных, вероятно, происходят гораздо чаще, чем выявляются.