Как и инсулин, mTOR – это сенсор питательных веществ, и его активация неразрывно связана с сигнальными путями роста. Когда ваш организм обнаруживает доступный белок, он переключается в режим роста и начинает вырабатывать новые белки. Это хороший пример антагонистической плейотропии. На ранней стадии жизни mTOR стимулирует рост и развитие, а вот на позднем этапе этот механизм начинает нам вредить, вызывая старение. Некоторая часть пользы от ограничения белковой пищи, возможно, связана с воздействием mTOR на аутофагию.
Аутофагия – это процесс обновления клеток, при котором разрушаются старые белки и субклеточные органеллы. Этот процесс дает энергию и аминокислоты, необходимые для производства новых белков взамен старых, – это ключевой фактор для восстановления клеток. Аутофагия – важнейший первый шаг к поддержке идеального состояния клетки; один из характерных признаков старения – снижение интенсивности аутофагии: поврежденные молекулы скапливаются в клетках и замедляют их функции. У молодых крыс этот процесс происходит в шесть раз чаще, чем у старых [23]. Снижение интенсивности аутофагии приводит к тому, что поврежденные компоненты клеток, вроде липидных мембран и митохондрий, дольше задерживаются в них.
Самый мощный стимул для отключения аутофагии – mTOR. Даже небольшое количество белковой пищи повышает уровень mTOR, отключая и аутофагию, и процессы клеточного обновления. Голодание заметно увеличивает интенсивность аутофагии, а для дрожжей является необходимым условием увеличения продолжительности жизни при ограничении калорий [24]. Лекарства, которые блокируют mTOR, в частности рапамицин, могут продлевать жизнь дрожжей – в основном благодаря положительному воздействию на аутофагию [25].
Третий сенсор питательных веществ – АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК). Он играет роль своеобразного перевернутого датчика уровня «топлива», содержащегося в клетках. Если в вашей машине много энергии – бензина, – то показатель датчика остается на высоком уровне. Если в ваших клетках много энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), то уровень АМФК низкий [26]. Низкий уровень энергии в клетках повышает уровень АМФК. Таким образом, АМФК действует как клеточный датчик топлива, только наоборот. Как и mTOR и инсулин, сенсор питательных веществ АМФК связан с сигнальными путями роста. АМФК вызывает понижающую регуляцию синтеза биологических молекул, в том числе и тех, которые необходимы для роста (анаболизм). В отличие от инсулина и mTOR, АМФК не реагирует на какой-либо конкретный пищевой макронутриент – он оценивает общий уровень энергии в клетках.
Рис. 2.3. Питательный статус
Вещества, которые активируют АМФК (имитируют низкий запас энергии в клетках), полезны для здоровья. Среди них – противодиабетический препарат метформин, ресвератрол из винограда и красного вина, галлат эпигаллокатехина (EGCG) из зеленого чая и темного шоколада, капсаицин из перца, куркумин из куркумы, чеснок, а также берберин, средство традиционной китайской медицины. Ограничение калорий также активирует АМФК, и, возможно, это играет важную роль во взаимодействии АМФК и процессов старения [27].
АМФК повышает усвоение глюкозы мышечными клетками и усиливает генерацию митохондрий, что увеличивает возможности организма для сжигания жира (см. рис. 2.3 [28]). Кроме того, АМФК активирует аутофагию, важный процесс клеточного самоочищения, который избавляет клетки от мусора и перерабатывает его; подробнее мы обсудим это позже.
Интервальное голодание
Интервальное голодание – отказ от пищи на определенное время, – возможно, полезен в борьбе со старением не только потому, что просто помогает ограничить калории. Режимов голодания существует немало. Один из наиболее популярных – шестнадцатичасовое голодание (включая сон) и восьмичасовое «окно приема пищи». Некоторые люди пробуют голодать через день: один день едят очень мало или вообще ничего, а на следующий день не ограничивают себя в еде.
Животные, которых кормят через день, физиологически ведут себя точно так же, как и животные в условиях ограничения калорий, несмотря на то, что они едят практически столько же, сколько и животные при нормальном режиме кормления [29]. Животные, которых кормят через день, больше едят в дни кормления, чтобы компенсировать дни голодания. Это открытие ставит под определенное сомнение гипотезу, что ограничение калорий необходимо для продления жизни. Несмотря на то, что при ограничении калорий и голодании через день потребление калорий практически одинаковое, гормональный эффект от голодания совсем другой. Во время голодания задействованы все сигнальные пути сенсоров питательных веществ: инсулин и mTOR снижаются, АМФК повышается. Повышается и уровень других гормонов, которые называют контррегуляторными; в их числе адреналин, норадреналин и гормон роста. Повышение контррегуляторных гормонов увеличивает уровень энергии и поддерживает основной обмен. При обычном хроническом ограничении калорий такого не происходит. Калорий, может быть, употребляется и одинаковое количество, но вот физиологические эффекты разные. Например, если есть меньше жира, то калорий вы съедаете меньше, но уровни инсулина и mTOR не снижаются, потому что потребление углеводов и белков может остаться прежним.
Животные в условиях ограничения калорий (ОК) постоянно голодны из-за усиливающихся сигналов гормонов голода [30]. Поскольку голод – один из фундаментальных инстинктов, игнорировать голод в течение длительного времени практически невозможно; именно чувство голода обрекает на провал многие программы по борьбе с лишним весом. А вот голодание, как ни парадоксально это прозвучит, часто снижает и чувство голода, и пищевые «ломки». Многие пациенты отмечают, что меньше испытывают голод, когда сбрасывают вес с помощью интервального голодания. Часто они говорят, что им кажется, что у них уменьшился желудок, тогда как на самом деле просто ослабли сигналы голода.
Крысы и мыши, которых кормят через день, живут дольше, чем те, которых кормят каждый день. Этого результата удавалось добиться даже без значительного снижения веса – в зависимости от конкретного вида животного [31].
Недостатки ограничения калорий
Ограничение калорий полезно, только если вы обеспечиваете себе хорошее питание. Если переборщить, то вы можете просто уморить себя голодом. При снижении массовой доли жира ниже определенного уровня есть риск ослабления иммунитета [32], снижения уровня тестостерона, появления чувства голода и холода. Эти проблемы, впрочем, не слишком актуальны для большинства американцев, которые страдают от настоящей эпидемии ожирения. Возможно, главный недостаток диеты с ограничением калорий – в том, что ее нелегко соблюдать. Вы должны скрупулезно подсчитывать все калории. Сами готовить для себя еду. Тщательно рассчитывать пропорции макронутриентов, чтобы получать все в необходимом количестве. Избегать «мусорной» еды. Все это непросто, а во многих случаях все эти условия одновременно соблюдать невозможно. Ограничение калорий у животных можно поддерживать, только держа их в клетках. Оно не работает для большинства людей, обладающих свободой воли.
Вот почему ученые так настойчиво ищут антивозрастные механизмы, лежащие в основе ограничения калорий. Поняв эти механизмы, мы сможем скопировать большинство их полезных свойств, адаптировав их к повседневному образу жизни американцев XXI века [33]. Есть все причины утверждать, что само по себе уменьшение калорийности пищи – не главная причина, по которой ограничение калорий приносит пользу. Поскольку человеческий организм не имеет ни рецепторов калорий, ни счетчиков калорийности, дело, скорее всего, в гормонах, которые меняются при изменении рациона питания. Зная эти изменения, можно воспользоваться натуральными «биохаками» (в том числе изменить подход к потреблению белка и пить больше чая, кофе и красного вина – это мы обсудим в последующих главах), которые принесут ту же самую пользу.
3. mTOR и долголетие
В 1964 г. Жорж Ногради, микробиолог из Монреальского университета, отправился на остров Пасхи (также известный под своим полинезийским названием Рапа-Нуи), чтобы исследовать местное население и собрать образцы почвы. Из этих образцов доктор Сурен Сегал, сотрудник фармацевтической компании из Монреаля, в 1972 г. выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus. Она вырабатывала мощное противогрибковое вещество, которое он изолировал и назвал рапамицином, в честь острова, где его нашли. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для наружного лечения микоза стоп, но его открытие оказалось намного более важным [1].
Когда доктор Сегал неожиданно переехал в Нью-Джерси, он не мог вынести мысли о том, что образцы придется уничтожить. Он завернул несколько пробирок с рапамицином в толстую пластиковую обертку, отвез домой и убрал в морозилку на кухне, написав огромными буквами: «НЕ ЕСТЬ». Доктор Сегал продолжил работу над рапамицином лишь в 1987 г., когда его компанию выкупили конкуренты. Его противогрибковое действие оказалось едва ли не наименее впечатляющим из всех его свойств.
Рапамицин подавляет человеческую иммунную систему, так что он полезен для лечения экземы, а также при трансплантации органов, чтобы избежать отторжения. В 1999 г. его использовали как стандартное средство при пересадке печени и почек, но тут ученые заметили что-то странное. Большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причем и предотвращал появление новых, и лечил старые. Конечно же, это открытие стало настоящим прорывом в онкологических исследованиях [2]. Производные рапамицина также замедляли рост кист при поликистозе почек.
Еще больше изумились ученые, узнав, что рапамицин еще и умеет продлевать жизнь. Неужели мифический фонтан молодости прятался под вечным взглядом знаменитых статуй-моаи с острова Пасхи? Эта история – не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке.