Ложный рассвет
Иматиниб, первое лекарство эпохи персонализированной, прецизионной онкологической медицины, по-настоящему изменил ситуацию. После его появления пациенты, страдавшие хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), смогли жить такой же полноценной и долгой жизнью, как и те, что не болели этим заболеванием[129].
До появления иматиниба ожидаемая продолжительность жизни 65-летнего мужчины, у которого диагностировали ХМЛ, составляла меньше пяти лет – для сравнения у здорового мужчины того же возраста этот показатель равен 15 годам. Принимая иматиниб, мужчина, больной ХМЛ, мог прожить практически столько же, сколько прожил бы, не заболев лейкозом.
Но вот другие генетические таргетированные лекарства, даже эффективные, далеко не всегда значительно меняют ситуацию. Так произошло, например, с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK) под названием кризотиниб, который превозносят как один из величайших прорывов геномной медицины двух последних десятилетий. Это лекарство обладает доказанной эффективностью против некоторых видов рака легких (не мелкоклеточных), но в целом его полезность довольно ограничена. Недавний метаанализ данных о кризотинибе показал, что лекарство практически не влияет на общую выживаемость[130]. Изменил ли он ситуацию? Сложный вопрос. В 2019 году месячный курс этого лекарства стоил $19 589,30[131].
Большинство низко висящих плодов генетической революции уже сорвано. В последнее время новые разработанные лекарства все реже приносят большую пользу. Но, несмотря на плохие результаты, ученые не торопились менять курс. Даже в 2017 году доктор Хосе Басельга, бывший главный врач Мемориального госпиталя имени Слоуна – Кеттеринга, одного из главных онкологических центров США, просил выделить больше денег на дальнейшее развитие так называемой «геномной онкологии»[132]. «Рак – это болезнь генома», – без обиняков заявил он, после чего в отчаянии сослался на открытие иматиниба, хотя 1990-е годы в масштабах науки уже можно было считать древней историей. В 2018 году Басельге пришлось с позором уйти в отставку после того, как расследование, опубликованное в New York Times, показало, что он не сообщил о финансовых конфликтах интересов в 87 % (!) своих статей, опубликованных в прошлом году.
Соблазнительная идея персонализированного, прецизионного лечения рака очень нравилась и пациентам, и врачам, и агентствам, выдающим гранты[133]. В 2015 году даже президент Барак Обама оказался не в силах воспротивиться зову сирены и выделил миллионы долларов на «Инициативу прецизионной медицины». Впрочем, уже тогда было совершенно ясно, что генетическая прецизионная медицина не сможет выполнить своих первоначальных громких обещаний[134].
Персонализированная прецизионная онкологическая медицина требует выполнения двух важных условий: обнаружения специфической для пациента генетической мутации и разработки таргетированного средства для этой мутации. Первое условие мы выполнили даже слишком успешно – идентифицировали тысячи генетических вариантов, намного больше, чем мы в принципе сможем исследовать. Но что насчет второго условия? Сможем ли мы на самом деле разработать лекарство, которое справится с этой мутацией? В 2015 году лишь 83 из 2 тыс. пациентов, прошедших полное геномное тестирование в специализированном госпитале – Онкологическом центре имени М. Д. Андерсена в Техасском университете (Хьюстон), – сумели получить таргетированное лечение. Успешность составила всего 4 %[135].
Национальный институт онкологии (NCI), устроивший клинические испытания под названием «Молекулярный анализ для выбора терапии» (NCI-MATCH), тоже особенно ничего не добился[136]. Составив 795 геномов раковых опухолей, NCI сумел найти таргетированное лечение лишь для 2 % пациентов, причем не все из них даже отреагировали на это лечение. Даже если назвать оптимистичную цифру – 50 % восприимчивости к лечению, – это все равно значит, что персонализированное лечение от рака помогло лишь 1 % пациентов, причем ожидаемая продолжительность жизни увеличивались лишь на несколько месяцев. Да, вот такой была суперсовременная геномная онкологическая медицина в 2018 году. Отстой какой-то, если честно.
Причем плохие результаты были обусловлены отнюдь не недоступностью лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило целую россыпь новых «геномных» лекарств от рака, причем с беспрецедентной быстротой. С 2006 по 2018 год FDA одобрило 31 новое лекарство для поздних и метастатических стадий рака. На первый взгляд звучит просто потрясающе: три новых лекарства в год, которые помогают самым больным пациентам. Только вот, несмотря на такое количество новых средств и быстро развивающуюся технологию секвенирования генома рака, в исследовании, опубликованном в 2018 году, обнаружилось, что лишь жалкие 4,9 % пациентов получили хоть какую-то пользу от геномного таргетированного лечения[137]. Даже после 50 лет интенсивных исследований эта парадигма рака подводит 95 % доверившихся ей пациентов. Как-то не очень хорошо. Как такое может быть – столько «новых» геномных лекарств и так мало пользы от них?
Одна из причин проста: большинство «новых» лекарств на самом деле совсем не новые, а просто подражания старым. Разработка инновационного лекарства – это тяжелая работа, сопряженная со значительным финансовым риском. Даже очень эффективные лекарства могут провалиться из-за неприемлемых побочных эффектов. Копирование существующих лекарств вместо изобретения новых – намного более прибыльная стратегия. Если фармацевтическая компания А успешно разработает противораковое лекарство, которое целенаправленно блокирует ген А, то вскоре как минимум пять других фармацевтических компаний разработают пять почти таких же лекарств. Чтобы обойти патентную защиту, они меняют несколько молекул на далекой побочной химической цепочке и называют это вещество новым лекарством. Выпуская подобные лекарства-эпигоны, вы не несете почти никаких финансовых рисков, потому что они практически гарантированно будут работать.
Представьте, что вы детский писатель. Вы можете либо написать оригинальный роман, либо просто переписать всю серию книг о Гарри Поттере, но героев будут звать Генри Поттер, Дон Уизли и Гермиона Рейнджер. Хорошая выйдет книга? Да. Принесет ли она деньги? Да. Новаторская ли она? Нисколько. Поэтому и появляются в таком изобилии лекарства вроде иматиниба, нилотиниба и дасатиниба – вариации на тему одной и той же молекулы. Вместо того чтобы найти новые генетические методы лечения, крупные фармацевтические компании тратят огромные деньги, чтобы делать «еще больше того же самого». Плагиат – это более эффективная корпоративная стратегия, чем инновации. Польза будет минимальной, зато прибыли – большими.
Есть и другие способы создать видимость прогресса. Один из самых эффективных методов обмана медицинской системы – использование суррогатных результатов.
Суррогатные результаты
Суррогатные результаты – это результаты, которые сами по себе бессмысленны, но предсказывают результаты, которые для нас очень даже важны. Опасность доверия к суррогатным результатам в том, что они не всегда точно отражают желаемый настоящий результат. Например, два лекарства для сердца («Энкаинид» и «Флекаинид») часто назначались пациентам, потому что они уменьшали количество лишних сердечных сокращений (желудочковую эктопию) после сердечного приступа – это считалось суррогатным результатом для смерти от внезапной остановки сердца. Но правильно проведенное клиническое исследование доказало, что два этих лекарства значительно повышают риск внезапной смерти[138]. Лекарства не спасали жизни пациентам, а убивали их.
В клинических испытаниях противораковых лекарств часто используют два суррогата для результата, который интересует нас больше всего (общей выживаемости): выживание без прогрессирования (ВБП) и процент реакции (ПР). ВБП – это время, прошедшее с начала лечения до начала прогресса заболевания – или, если точнее, время, за которое опухоль не увеличивалась в размерах более чем на 20 %. Процент реакции (ПР) в данном случае – процент пациентов, у которых опухоль уменьшилась более чем на 30 %. Чтобы быть полезными, эти суррогаты должны предсказывать клинический результат – общую выживаемость, но они этого не делают[139]. Подавляющее большинство исследований (82 %) показывают, что корреляция между суррогатными маркерами и общей выживаемостью мала[140]. И ВБП, и ПР – это суррогатные результаты, связанные только с размером опухоли, но выживание при раке практически полностью зависит от того, удастся ли предотвратить метастазы, а это уже совсем другой вопрос. Если результат легко измерить, это еще не значит, что он важен.
Размер – это лишь один из многих факторов, который влияет на смертоносность опухоли, причем можно даже сказать, что он один из наименее важных. Рак становится смертоноснее, когда мутирует, чтобы стать более агрессивным или более способным к метастазам, так что суррогатные результаты, основанные на размере опухоли – вроде тех же ВБП или ПР, – почти ничего не меняют. Уменьшение опухоли на 30 % практически никак не влияет на выживаемость из-за поразительного умения рака вырастать снова.
Если больному раком делают операцию, то никогда не удаляют только 30 % опухолевой массы, потому что это просто бесполезно. Хирурги принимают самые экстраординарные меры, чтобы убедиться, что «вырезали все полностью», потому что, если не заметить даже микроскопическую частичку опухоли, рак обязательно вернется. Всего 6 % лекарств сумели переступить этот порог полной ремиссии; в то же время с 2006 по 2018 год FDA одобрила 59 онкологических лекарств, основываясь только на показателе ПР.
Все значительные проблемы, связанные с более простыми, но несовершенными суррогатами, заменяющими показатель общей выживаемости, хорошо известны. До 1992 года суррогатные результаты использовались менее чем в 3 % всех клинических испытаний. А затем все изменилось. С 2009 по 2014 год поводом для одобрения FDA двух третей лекарств стали хорошие результаты испытаний, в которых в качестве суррогатного результата использовали ВБП[141]. 96 % всех лекарств от рака, получивших обозначение «прорывные», проходили испытание с суррогатными результатами[142]. Что произошло?
В 1992 году FDA ввела в действие ускоренный процесс, который разрешал одобрение на основе суррогатных результатов. В качестве компенсации фармацевтические компании обещали уже после одобрения провести исследования, подтверждающие пользу лекарства. Производители тут же бросились получать одобрение по этому заниженному стандарту[143], но подтверждающие исследования показали, что лишь 16 % одобренных лекарств положительно влияют на общую выживаемость. Соответственно, 84 % лекарств на выживаемость не влияли. Если бы вы в школе написали контрольную работу, в которой всего 16 % правильных ответов, то получили бы не пятерку, не четверку и даже не двойку. Это что-то близкое к колу с минусом. Очень, очень плохая работа[144].
Доверие к суррогатным показателям уже привело к дорогостоящим ошибкам. В 2008 году FDA одобрило лекарство «Бевацизумаб» для лечения метастатического рака груди, основываясь на данных об улучшении показателя ВБП на 5,9 месяца[145], хотя общая выживаемость не менялась. Дальнейшие исследования показали, что ВБП на самом деле снижается, никакого улучшения качества жизни или общей выживаемости нет, к тому же лекарство оказалось еще и токсичным. В 2011 году FDA отозвала одобрение «Бевацизумаба» для лечения рака груди[146].
История с «Бевацизумабом» должна была стать хорошим предостережением, но к нему, к сожалению, так и не прислушались. В 2012 году для лечения метастатического рака груди одобрили лекарство «Эверолимус», опять-таки основываясь в основном на исследованиях с суррогатными результатами[147]. Дальнейшие исследования к 2014 году показали, что это лекарство не приносит никакой заметной пользы[148]. В 2015 году для лечения рака груди было одобрено лекарство «Пальбоциклиб», но опять-таки дальнейшие исследования не выявили никакой пользы для выживаемости[149]. За это время тысячи пациентов пережили жесточайшее разочарование: они надеялись на чудесное исцеление, но чудо исчезло прямо у них на глазах, а мечты о выздоровлении таяли вместе со средствами на банковском счете.
Суррогатные результаты позволяют быстрее получить одобрение лекарства, что экономит время. Можно было бы подумать, что для больных раком, которым дорога каждая секунда, это хорошо. Но сколько времени действительно экономится? Современное лекарство от рака выходит на рынок в среднем через 7,3 года после начала разработки[150], при этом 38 % из них одобряют на основе показателя ПР, а 34 % – на основе ВБП. Использование суррогатных результатов позволяет сэкономить в среднем 11 месяцев. Действительно ли такая незначительная экономия времени стоит 80-процентной вероятности ошибки?
Уже пять противораковых лекарств сначала одобрили по ускоренной программе, а потом отозвали, когда дальнейшие исследования показали, что на самом деле они бесполезны. Что печально, эти лекарства продавались на рынке в течение от 3,4 до 11,5 лет[151]. Представьте: вы продали дом, чтобы оплатить курс лечения от рака, не зная, что лекарство, которое превозносят как новейшее величайшее достижение, в буквальном смысле бесполезно. Хуже того, проходя лечение этим лекарством, вы упустили время на лечение другими, возможно, по-настоящему полезными средствами.
Несмотря на то что в 2002–2014 гг. было одобрено 72 «новых» лекарства от рака, в среднем эти лекарства продлевали жизнь всего на 2,1 месяца[152]. И это только в среднем – большинство лекарств вообще никак не влияли на выживаемость. Трезвая действительность – новые лекарства от рака работают плохо[153] – просто поразительно не вяжется с представлениями общественности о том, что медицинское сообщество добилось огромного прогресса в борьбе с раком[154]. В одном исследовании обнаружили, что половина лекарств, которые в прессе расхваливали как «революционные», еще не получили одобрения FDA, а 14 % из них даже не испытывались на людях. Ученые вылечили рак у многих тысяч крыс, а вот с человеческими опухолями все как-то не идет. Вокруг онкологических исследований всегда много шумихи, но вот реальных достижений практически нет. Прорывов случается до ужасного мало.
Главная цель лечения рака – улучшение выживаемости и качества жизни. Подобные пациентоцентричные показатели труднодостижимы и дороги в измерении. Чтобы показать пользу там, где ее на самом деле нет, можно втихую опустить планку, воспользовавшись суррогатными показателями[155]. Для фармацевтической компании положительный результат исследования означает одобрение от FDA и, следовательно, доходы. Но эффективность многих используемых лекарств довольно ограничена; что же тогда делать фармацевтической компании? Повышать цены, конечно же!
Рост цен
В 2001 году, когда иматиниб запустили в оборот, годовой курс стоил $26 400. Да, недешево, но это было в буквальном смысле чудо-лекарство, и оно стоило каждого цента. К 2003 году его продажи по всему миру достигли $4,7 млрд – настоящий мегаблокбастер, который принес производителю огромные, вполне заслуженные доходы. В 2005 году цены (с поправкой на инфляцию) начали постепенно расти – примерно на 5 % в год. К 2010 году цена уже стала расти на 10 % в год, быстрее инфляции[156]. Лучше того, лекарство еще и продлило жизнь многим своим пациентам. Настоящая двойная удача для «Большой фармакологии[157]».
• Больше пациентов, выживающих при ХМЛ = больше покупателей.
• Больше покупателей × более высокие цены = больше денег.
К 2016 году годовой курс чудо-лекарства уже стоил больше $120 тыс. Иматиниб был на рынке уже 15 лет – для медицинской науки это практически древняя история. Это уже было не суперсовременное революционное средство, а стандартное лекарство, о котором рассказывают в медицинских школах. Реальная себестоимость производства, даже с учетом 50-процентной наценки, составляет примерно $216 в год.
Когда у иматиниба появились новые конкуренты, цена должна была упасть. Но случилась странная вещь: цена, напротив, выросла. Ценовая конкуренция – не такое доходное дело, как ценовой сговор, так что цены продолжали и дальше лететь в стратосферу. Дасатиниб, одна из копий иматиниба, стоил даже дороже, чем лекарство, которое надеялся вытеснить[158]. Представьте поддельный iPhone, который продают по цене настоящего! Из-за этого потянулись вверх цены и на сам иматиниб. Цены на лекарства ограничены только платежеспособностью покупателя (в нашем случае – чаще всего налогоплательщика).
Повышение цены на лекарство уже после выхода на рынок сейчас стало обычным делом. В среднем цены на лекарство (с поправкой на инфляцию) вырастают на 18 % через восемь лет после запуска[159], вне зависимости от наличия конкурентов или эффективности. Представьте, что было бы, если Apple до сих пор продавала самую первую модель iPhone, не меняя в ней ничего, но при этом каждый год повышая цену на 18 %. Кто бы захотел покупать такой телефон? Никто. Но больные раком не могут просто отказаться от лекарства. Так что завышенные цены сейчас стали практически стандартом на рынке онкологических лекарств.
В конце 1990-х гг. паклитаксел стал первым противораковым лекарством-блокбастером, продажи которого достигли $1 млрд[160]. В 2017 году, даже чтобы просто попасть в первую десятку, онкологическое средство должно обеспечить ежегодные продажи в $2,51 млрд[161]. В том числе и поэтому средства от рака заняли три места в первой пятерке самых продаваемых лекарств за 2017 год[162].
Самым продаваемым лекарством в 2017 году стал «Ревлимид», производное «Талидомида» – он принес доход в $8,19 млрд. Таких продаж, в общем-то, достичь нетрудно, если месячный курс лекарства стоит больше $28 тыс. «Талидомид», разработанный в конце 1950-х гг., печально знаменит тем, что его назначали беременным как средство от утренней тошноты. Это привело к трагическим последствиям – смертям и деформации конечностей у младенцев, – так что в 1961 году «Талидомид» исчез с рынка. В 1998 году, однако, его ждало перерождение: «Талидомид» одобрили для лечения проказы и, что еще интереснее, множественной миеломы, одного из видов рака крови[163].
В 1950-х гг. «Талидомид» стоил буквально копейки. В 1998 году возрожденное средство продавалось по $6 за капсулу. Всего через шесть лет цена выросла почти в шесть раз, до $29 за капсулу. Лекарство невероятно дешево в производстве: государственная лаборатория в Бразилии продает его по 7 центов (примерно 5 рублей) за дозу[164]. Средняя стоимость годового курса лекарства от рака до 2000 году была меньше $10 тыс. К 2005 году она поднялась уже до $30–50 тыс. В 2012 году 12 из 13 новых одобренных противораковых средств стоили больше $100 тыс. в год. Всего за 20 лет цены взлетели в десять раз – это что-то за пределами разумного[165].
Если прибавить к высоким ценам на лекарства от рака их низкую эффективность, получится, что эффективность затрат на эти лекарства просто ужасно плоха. Допустимой стоимостью одного добавленного года жизни с поправкой на качество (QALY) считается $50 тыс.[166] Затраты на один QALY для скрининга на рак шейки матки составляли меньше $35 тыс.[167] У иматиниба цена была пограничной – $71 тыс. за один QALY. Но вот один QALY для «Регорафениба», лекарства, которое используется для лечения метастатического рака кишечника[168], стоит невероятные $900 тыс.
Цена – это неплохой эвристический показатель для большинства потребительских товаров. Дорогие вещи обычно более качественны. Кроссовки Nike обычно дороже и качественнее, чем кроссовки из магазинов типа «Смешные цены». Но вот в области онкологических лекарств все работает иначе: дорогое лекарство вовсе не обязательно будет лучше дешевого. Многие дорогие лекарства вообще не работают[169]. Очевидно, это огромная проблема, особенно учитывая, что затраты на лекарства – это с большим отрывом самая распространенная причина личного банкротства в США[170].
Мы проигрываем войну
Парадигма рака 2.0 достигла дна. Рак оставался непобежденным, ситуация выглядела мрачной. Миллионы долларов, вложенные в исследование рака за несколько десятилетий, помогли создать множество новых лекарств. Некоторые из них поистине великолепны, но большинство просто фантастически дороги и при этом обладают минимальной эффективностью. Польза небольшая, токсичность высокая, цена – еще выше. В общем, лекарства не особенно полезны, зато отличаются особенной доходностью. Отсутствие новых лекарств, использование суррогатных показателей и астрономические и при этом все дальше растущие цены: отличный рецепт для поражения в войне против рака. Но ночь всегда темнее всего перед рассветом.