Одно из любопытных свойств НСК заключается в том, что они естественным образом притягиваются к любым мозговым опухолям. Вот наша команда и задалась вопросом: а если их настроить так, чтобы они избирательно доставляли химиотерапию в раковую опухоль, щадя остальные мозговые ткани? Мы произвели манипуляцию с ДНК нейрональных стволовых клеток, чтобы экспрессировать фермент, называемый цитозиндезаминазой.
Погодите, сейчас вам все станет понятно.
Дело в том, что сама цитозиндезаминаза не воздействует на раковые клетки, зато точно известна ее замечательная способность химически превращать противогрибковый препарат 5-фторцитозин (флуцитозин) в химиотерапевтический 5-фторурацил (флюороурацил), убивающий опухолевые клетки. Это очень кстати, когда речь идет о лечении рака мозга, поскольку 5-фторурацил не способен преодолеть гематоэнцефалический барьер, а 5-фторцитозин способен. Таким образом, у нас имеется противогрибковый препарат с относительно умеренными побочными эффектами, и он способен трансформироваться в химиотерапевтическое средство, только добравшись к НСК, а те, как я уже отмечал, в силу естественной склонности скапливаются вокруг мозговой опухоли пациента. Вот так-то, без смекалки рак не перехитришь.
Большинство из 15 участвовавших в испытаниях пациентов ранее лечились по поводу глиобластомы – это редкая смертельная мозговая опухоль. Насколько смертельная? А вот насколько: лишь 2 % пациентов с глиобластомой после хирургической операции, химио– и лучевой терапии живут больше двух лет. Эта опухоль в 2009 году убила Эдварда Кеннеди, сенатора от штата Массачусетс, Бо Байдена, старшего сына вице-президента Джо Байдена, в 2015-м, а также Джона Маккейна, сенатора от штата Аризона, в 2018-м. Она протягивает щупальца во все углы и закоулки соседних мозговых тканей, и потому невозможно полностью удалить ее хирургически.
Но все равно мы приступали к экспериментам с некоторым оптимизмом, поскольку этот метод уже дал эффект излечения у лабораторных мышей. На людях испытания еще не проводились. И нашим пациентам мы не давали никаких обещаний на предмет «исцеления». Они просто надеялись, что это поможет им прожить дольше, но вместе с тем желали внести вклад в развитие науки и медицины ради тех, кто тоже страдает этой страшной болезнью. Если удастся продлить им жизнь всего на несколько месяцев, это уже будет крупным терапевтическим прорывом, какого не удавалось достичь за целые десятилетия.
Операция по краниотомии и имплантации двух миллионов модифицированных нейрональных стволовых клеток длилась примерно четыре часа. Раствор с клетками, помещенный в специальную пробирку, выглядел почти прозрачным, с редкими белесоватыми спиральками. После удаления тела опухоли в резекционную полость примерно на сантиметр вводили иглу, присоединенную к шприцу с раствором НСК, и впрыскивали препарат. Процедуру повторяли от 10 до 12 раз, вливая НСК в разные точки полости, образовавшейся после удаления опухоли.
Наше исследование вызвало явный интерес и даже некоторый ажиотаж. Съемочная группа большой вечерней новостной программы CBS Evening News объявилась у нас в клинике еще в первый день испытаний, когда мы ввели стволовые клетки только первому пациенту. Мы и сами понимали, что тестирование нового метода на людях – событие действительно историческое. И именно ради причастности к такого рода большому реальному делу я в свое время предпочел «Город надежды» Гарварду и Стэнфорду. В нашей лаборатории царит атмосфера передового инновационного мышления, мотивируя не только на открытия, но и на соблюдение разумно кратчайших сроков.
Потом, когда мы пересадили НСК всем 15 пациентам, оставалось дождаться ответа на единственный вопрос: сработает ли наша новаторская терапия на людях так же хорошо, как на мышах?
Прогресс медленный, но верный
Во-первых, и в-главных, ни у кого из участников эксперимента после операции не наблюдалось сколько-нибудь значимых побочных эффектов, – а это первый фундаментальный шаг в клиническом испытании новой терапии. Ведь прежде чем определять, насколько она действенна, мы должны удостовериться, что она безопасна. Мы удостоверились. Когда речь идет о пересадке генетически модифицированных стволовых клеток от одного индивидуума другому, уже само отсутствие негативных побочных эффектов считается большим благом. И поскольку терапия стволовыми клетками пока в начальной стадии, наш результат уже приобрел важное значение.
Во-вторых, модифицированные НСК, введенные каждому из наших добровольных испытуемых, как мы и надеялись, нашли дорогу к остаточным опухолевым клеткам. В-третьих, по прибытии НСК успешно трансформировали данный больным противогрибковый препарат 5-фторцитозин в летальный для раковых клеток препарат 5-фторурацил. Проверено. Проверено. Проверено. В этих пунктах мы с чистой совестью поставили галочки.
Но больше всего наших пациентов, их семьи и нас, проводивших это клиническое испытание, волновал вопрос: продлит ли им жизнь новая терапия? Если испытание выполняется всего на 15 пациентах, трудно делать сколько-нибудь определенные выводы. Зато удалось выяснить несколько важных вещей. Те пациенты, кто получил низкую или среднюю дозу стволовых клеток, после операции прожили в среднем чуть меньше трех месяцев, а те, кому ввели высокую дозу, протянули в среднем год и три с половиной месяца. Результаты можно интерпретировать и по-другому: лишь двое из девятерых пациентов, получивших низкие дозы, прожили после операции дольше 12 месяцев по сравнению с четырьмя из шести среди тех, кто получил самую высокую дозу НСК.
И все же, к нашему великому огорчению, все пациенты умерли. Можно было бы заключить, что исследование провалилось. А я, поскольку ежедневно оперирую опухоли головного мозга и знаю, насколько неутешителен этот прогноз для большинства пациентов, считаю, что этим испытанием мы сделали важный шаг вперед. Сам факт, что пересадка стволовых клеток не дала неблагоприятных побочных эффектов, уже представлялся мне крупным достижением. К тому же очень впечатляло, что НСК повели себя именно так, как мы прогнозировали. А уж то, что пересадка стволовых клеток дала хотя бы тень надежды на возможность продления жизни, и совсем изумительно. Не забудьте, мы вели борьбу с заболеванием, которое Эверестом воздвиглось на пути онкологов, забрасывая их лавинами вызовов. И каждый, даже маленький, шажок вперед приближает нас к желанной цели совершенствовать методы спасения пациентов. Кроме того, уроки, которые мы извлекаем, полезны и применимы для онкологии в целом.
Меня часто спрашивают, излечим ли рак. Все зависит от того, какого он типа, поскольку его разновидностей насчитывается более двух сотен, и от стадии, на которой он был диагностирован. Вообще-то, если речь идет о самых агрессивных формах, к которым относится глиобластома, огромной победой было бы научиться переводить рак в хроническое заболевание. Нынешнее поколение исследователей совершит крупный прорыв, если сумеет добиться такого же результата, какого добилась медицинская наука в отношении ВИЧ, – пусть мы до сих пор не умеем окончательно уничтожать его, ВИЧ-больные теперь имеют все шансы доживать до преклонных лет. Однако существует реальная возможность исцелять другие типы онкологических заболеваний, о чем мы сейчас и поговорим.
Живое лекарство: иммунотерапия
Кроме пересадки нейрональных стволовых клеток для противостояния злокачественным опухолям мозга существуют и другие виды терапии живыми клетками. Например, разрабатывается определенный тип противоопухолевой иммунотерапии с применением так называемых химерных антигенных рецепторов генномодифицированных Т-клеток (CAR-T-терапия, от англ. Chimeric Antigen Receptor-Engineered T-cells). Знаю об этом не понаслышке, поскольку вхожу в исследовательскую группу.
Давайте остановимся подробнее на этом методе.
Слово химерный пришло из греческой мифологии. Напомню, химеры – мифические огнедышащие гибриды-уродцы с головой и шеей льва, туловищем козы и змеиным хвостом. CAR-T-клетки называются «химерными», поскольку их компоненты тоже «надерганы» у разных клеточных структур: основу составляют обычные Т-клетки, выделенные из крови пациента (это так называемые убийцы, белые кровяные тельца, способные распознавать и атаковать широкий спектр бактерий и вирусов; их называют Т-лимфоцитами, поскольку они развиваются в тимусе – части лимфатической системы). Затем к Т-клеткам приставляют некое подобие львиной головы: молекулярный сигнальный механизм, который отдает им команду выискивать и уничтожать именно раковые клетки. Т-клеточный компонент этой «химеры» – беспощадный убийца, а антитела в ее львиной голове придают им высокую избирательность, позволяя нацеливать атаки именно на раковые клетки, что снижает побочные эффекты.
Разработку CAR-T-клеточной терапии мы начали с того, что выделили из крови пациента Т-лимфоциты. Затем добавили им рецепторы клеток самой раковой опухоли и размножили полученные клетки, создав миллионы копий, то есть Т-лимфоцитов, чувствительных именно к этому конкретному новообразованию. А затем вернули в кровь эти иммунные клетки-киллеры.
В мире уже достигнуты фантастические, беспримерные успехи в лечении лейкемии и ряда других раковых заболеваний крови CAR-T-клетками. Пациенты, казалось, уже стоящие одной ногой в могиле, после CAR-T-клеточной терапии выздоровели и вот уже многие годы живут и здравствуют, и у них не обнаруживается ни следа остаточных раковых клеток.
Я рассчитываю, что к моменту выхода этой книги в свет наши исследования в области CAR-T-терапии уже развернутся в полную силу со мной в качестве одного из хирургов. Но мы нацелились разрабатывать терапию не для глиобластомы, о которой упоминалось выше, а для другого, более распространенного типа раковых заболеваний – метастазов опухолей молочной железы в мозг. Это заболевание вызывают канцерогенные клетки из молочной железы, которые проникают в кровеносные сосуды, преодолевают гематоэнцефалический барьер и дают начало новообразованию уже в мозге.