100 равнялась 450 мг на 1 кг массы тела, то у 7…8-дневных животных она составляла 400, 10…11-дневных — 350, месячных — 275 мг на 1 кг массы тела. Наиболее чувствительны к препарату кролики в возрасте 6 мес, для которых смертельная доза составляет 250 мг на 1 кг массы тела. У взрослых кроликов устойчивость к новокаину повышается, и LD100 составляет для них 450 мг на 1 кг массы тела. Старые кролики более чувствительны к новокаину, и 100 %-ную смертность у них наблюдали от дозы 400 мг на 1 кг массы тела.
Токсические дозы растворов новокаина неодинаковы для разных видов животных. При внутривенном введении новокаина по 1 мл/кг клиника токсикоза проявляется в первую очередь у кошек, овец и свиней, а у других видов животных (лошадь, крупный рогатый скот) при этой дозе признаки токсикоза не обнаружены.
Токсичность новокаина возрастает с повышением температуры раствора. Имеются данные о том, что величина смертельной дозы новокаина при его внутривенном введении значительно варьирует у собак как без наркоза, так и при паральдегидовом наркозе.
В первом случае она составляет в среднем (62,4±14,6) мг/кг, во втором — сильно понижается, доходя до (9,7±3,8) мг/кг.
Необходимо указать на наличие у животных значительной индивидуальной чувствительности к новокаину. При повторных внутривенных введениях новокаина собакам с постепенным увеличением дозы повышается переносимость препарата.
Устойчивость организма собак к новокаину при дробном методе его введения повышается. При одномоментном введении в вену 10 %-ного раствора новокаина смертельная доза новокаина составляет 0,07…0,13 г на 1 кг массы тела собаки, тогда как после предварительного введения 0,25 %-ного раствора новокаина она увеличивается до 0,2…0,27 г на 1 кг. Помимо этого величина лечебных и токсических доз новокаина зависит от вида животного, пути и скорости введения препарата и ряда других причин. Смертельная доза новокаина при внутривенном способе его применения у собак колеблется в зависимости от условий опыта в пределах 40…142 мг/кг, а при подкожном — 224…450 мг/кг.
Для белых мышей LD50 при внутривенном введении новокаина составляет (69±2,0) мг/кг, при подкожном — (560±13,6) мг/кг и при внутрибрюшинном — (220±10,0) мг/кг.
Новокаин в организме под влиянием фермента прокаинэстеразы быстро распадается на составные части: парааминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Гидролиз новокаина происходит в печени и в сыворотке крови. Время его распада устанавливают через 2, 5, 10, 30 и 50 мин.
В настоящее время известно, что продукты гидролиза новокаина обладают рядом его фармакологических свойств. Диэтиламиноэтанол является носителем анестезирующих свойств новокаина. При внутрикожном и подкожном введении 11 %-ного раствора хлористоводородной соли диэтиламиноэтанола, а также 2 %-ного раствора его основания наблюдают лишь незначительное понижение болевой чувствительности, не переходящее в глубокую анестезию. Диэтиламиноэтанол в качестве местного обезболивающего фактора не выдерживает сравнения с новокаином и не может его заменить. Парааминобензойная кислота анестезирующими свойствами не обладает.
Параллельные исследования по изучению действия новокаина и продуктов его гидролиза на тонус гладкой мускулатуры кишечника и на кровяное давление у животных дали совершенно различные результаты. Новокаин в разведении 1:1000 подавляет эффект от действия гистамина на изолированной кишке морской свинки, устраняя, в частности, спазм гладкой мускулатуры. Аналогичным действием обладает и парааминобензойная кислота. Диэтиламиноэтанол, наоборот, подобно гистамину стимулирует сокращение кишечника. Внутривенное введение этих препаратов собаке показало, что новокаин (20 мл 0,5 %-ного раствора) повышает артериальное давление, а диэтиламиноэтанол (20 мл 4%-ного раствора) понижает его.
Вторую составную часть новокаина — парааминобензойную кислоту относят к витаминам. Она обладает антигистаминным и антитоксическим действием, а также полностью снимает у собак шок, вызванный гистамином или наложением жгута на неповрежденную конечность.
Следует отметить, что в процессах детоксикации гистамина участвует не только парааминобензойная кислота, но и новокаин. При отдельном испытании новокаина и парааминобензойной кислоты для получения адекватных результатов парааминобензойной кислоты требовалось в 2 раза больше того количества, которое содержалось в эффективной дозе новокаина.
Парааминобензойная кислота является антагонистом сульфаниламидных препаратов, она полностью нейтрализует их бактериостатическое действие не только в культурах микроорганизмов, но и в организме инфицированных животных.
Приведенные данные указывают на качественные различия в действии этих двух препаратов. Присущие новокаину свойства: глубокое обезболивающее действие и другие специфические качества, не повторяемые его составными частями, по-видимому, возникают в результате конденсации диэтиламиноэтанола с парааминобензойной кислотой. Более того, парааминобензойная кислота и диэтиламиноэтанол, как было указано выше, в некоторых случаях по своему фармакологическому действию являются антагонистами. Возможно, эти свойства играют определенную роль в механизме действия новокаиновой блокады, применяемой с одинаковым успехом при таких динамически противоположных патологических состояниях, как спазм и атония кишечника, гипертония и шок.
Новокаин при внутривенном введении собакам не полностью гидролизуется в кровяном русле. Он частично переходит в ткани и затем в низких концентрациях выводится из организма в неизмененном состоянии. Новокаин и свободная парааминобензойная кислота выводятся из организма с мочой в течение 7…8 ч. Общий процент выведения с мочой новокаина и продуктов его гидролиза из организма человека после новокаиновой блокады в среднем равен 70. Это дает основание считать, что в организме происходят дополнительные процессы, связанные с превращением парааминобензойной кислоты.
Представляют интерес данные о распределении и длительности пребывания радиоактивного новокаина в органах и тканях кролика после введения его внутривенно и при поясничной блокаде. Наибольшее количество новокаина в крови отмечают через 15 мин после внутривенного введения и через 45 мин при паранефральной блокаде. За первые 2 ч концентрация новокаина в крови резко понижается, небольшое количество его обнаруживают через 24 ч при внутривенном введении и через 48 ч при паранефральной блокаде. Более высокое содержание новокаина в тканях и в паренхиматозных органах (печень, селезенка), а также в сердце, паранефральной клетчатке, мышцах конечностей, головном и спинном мозге наблюдали через 4 ч после его введения. Через 48 ч после введения резко снижается концентрация новокаина в крови: при внутривенном введении на 96 %, при паранефральной блокаде на 89 %. В нервной ткани (кора головного мозга, спинной мозг) новокаин задерживается более длительное время; через 48 ч после блокады его концентрация снижается только на 17 %, после внутривенного введения — на 68 %.
Эти данные экспериментально подтверждают мнение А. В. Вишневского, согласно которому новокаин является ярко выраженным нейротропным веществом, избирательно концентрирующимся в нервной ткани.
2. Механизм действия новокаина на различные системы организма
В медицинской и ветеринарной литературе к настоящему времени накопилось огромное количество данных, характеризующих действие новокаина на различные системы организма человека и животных. По количеству литературных источников вряд ли какой-нибудь другой препарат может сравниться с новокаином.
Своевременным и правильным применением новокаиновых блокад можно добиться такого лечебного эффекта, которого нельзя достичь никаким другим методом.
Общее состояние организма, сердечно-сосудистая и дыхательная системы. После новокаиновой блокады различных участков нервных проводников, узлов и сплетений у здоровых животных общее состояние не изменяется: они активны, хорошо реагируют на окружающую обстановку, охотно двигаются; ни возбуждения, ни угнетения центральной нервной системы у них не отмечают.
В экспериментах на лабораторных животных выявлена зависимость температурной реакции от вида животного и способа применения новокаина. У кроликов при внутривенном введении новокаина в дозе 50 мг/кг повышается ректальная температура на 2 °C, а при подкожном введении в дозе 120…150 мг/кг — снижается на 1 °C. При подкожном введении новокаина кроликам интенсивность изменения температуры тела зависит от дозы. При дозах от 0,5 до 50 мг/кг температура тела у кроликов повышается, а при дозах 75 мг/кг и выше — понижается. У мышей подкожные инъекции 0,2 мг/кг новокаина снижают температуру тела на 4…5 °C.
Температурная реакция у клинически здоровых лошадей зависит от способа введения новокаина. При циркулярной блокаде она повышается на 0,7…1,8 °C, при подкожном введении новокаина в дозе 7,5…10 мг/кг — на 0,4…1,6, при внутривенном введении в дозе 5…7,5 мг/кг — на 0,6…2 °C. Через 6…7 ч после введения новокаина общая температура тела при всех способах введения возвращается к исходной.
В целях изыскания оптимальных доз новокаина изучено влияние его при внутривенном способе применения в дозах 2,5; 5; 10; 25 и 50 мг/кг на общее состояние, температуру тела, пульс и дыхание у клинически здоровых и больных лошадей, крупного рогатого скота, овец и собак. При введении в вену 0,25 %-ного раствора новокаина в дозе 2,5 мг/кг клинически выраженных изменений в общем состоянии у большинства подопытных животных не отмечали. Лишь у отдельных животных наступает непродолжительное возбуждение, выражающееся в движении ушами, губами, подергивании головой, настороженном взгляде. Через 10…20 мин после внутривенного введения новокаина животное успокаивается, а в отдельных случаях наступает сонно-дремотное состояние: животные зевают, закрывают глаза, опускают голову, спокойно стоят или лежат. Незначительные внешние раздражения быстро выводят животных из такого состояния.