Для отбора пациентов в группы, получающие различные виды фармакотерапии, используется рандомизация (случайное распределение). Это основной способ обеспечения сравнимости различных групп. Истинная рандомизация достигается тогда, когда у всех пациентов есть равный шанс быть включенными в исследование. Таким образом, она исключает заведомое искажение полученных результатов.
В сравнительных клинических исследованиях проводится сравнительная оценка изучаемого препарата, а также других видов терапии. В качестве контроля могут использоваться плацебо (пустышка), изучаемое лекарственное средство в другой дозировке, препарат сравнения, альтернативная терапия или отсутствие лечения.
Наиболее часто проводится так называемое открытое исследование, при котором и исследователю, и пациенту известно изучаемое лекарство или препарат сравнения. К сожалению, такой подход не предотвращает систематической ошибки. Субъективная оценка эффективности лечения как со стороны пациента, так и со стороны врача может искажать конечный результат. Пациент, в течение нескольких лет получающий одно и то же лекарство, например, для лечения гипертонической болезни, из-за нежелания менять схему лечения может сообщить о плохой переносимости нового лекарственного средства, даже если врач не регистрирует объективного ухудшения состояния. И наоборот, врач, имеющий многолетний опыт и личные предпочтения при использовании препарата конкретного производителя, может дать негативную оценку изучаемому лекарственному средству.
Поэтому при проведении клинического исследования лекарственного средства предпочтительно использование так называемого слепого метода, когда пациент не знает, к какой из исследуемых групп принадлежит. Всем людям в таком случае говорят, что они принимают исследуемый лекарственный препарат. На самом деле после рандомизации (разделения случайным способом на контрольную группу и группу сравнения) одной группе пациентов дают лекарственный препарат, а другой – плацебо (пустышку). Такая технология позволяет объективизировать конечный результат и исключить вмешивающийся фактор – предвзятое мнение пациента об эффективности лечения и переносимости лекарства.
Помимо простого слепого метода организаторы клинического исследования могут использовать двойной слепой метод. В отличие от предыдущего, при использовании этого дизайна ни врач, ни пациент не осведомлены о том, какая группа пациентов получает плацебо, а какая – изучаемый препарат. Применение такого метода значительно повышает достоверность полученных результатов, поскольку дополнительно устраняется воздействие целого ряда субъективных факторов как со стороны пациента, так и со стороны врача. Двойной слепой метод – наиболее предпочтительный, однако он требует больших временных и финансовых затрат.
Помимо плацебо для сравнения могут быть использованы: изучаемое лекарственное средство в другой дозировке, препарат сравнения (то есть лекарство с аналогичным механизмом действия или из другой группы), альтернативная терапия или отсутствие лечения (при условии, что этическая экспертиза подтверждает возможность отсутствия лечения при данном состоянии).
Распространенный недостаток многих клинических исследований – отсутствие сравнения изучаемого средства с плацебо или с другими лекарственными препаратами. Многие производители ограничиваются описанием динамики клинической картины при приеме пациентом только изучаемого лекарства. Такой вариант дает минимальный объем информации о его эффективности и безопасности. Исследованием с невысоким уровнем доказательности считаются также открытые испытания, в ходе которых и врачу, и пациенту известен изучаемый препарат или препарат сравнения. Такой способ не предотвращает систематической ошибки.
Особое внимание при организации и проведении клинического исследования лекарственных средств уделяется так называемым вмешивающимся факторам. Это события, воздействующие на результаты испытаний препаратов и в конечном итоге затрудняющие определение их эффектов, либо дающие возможность представить альтернативное объяснение результатов исследования.
Существует множество различных факторов, способных повлиять на действие (или отсутствие эффекта) изучаемого лекарственного средства: наличие у пациента вредных привычек, прием других лекарственных средств, субъективизм в случае проведения исследования открытым способом и другие.
В зависимости от дизайна клинического исследования или исследований, в которых изучалась эффективность и безопасность препарата, для обозначения эффективности лекарственных средств применяются определенные уровни доказательности, обозначаемые буквами А, В, С и D, значимость и достоверность которых убывает, соответственно, от А до D.
Категория доказательства А. Доказательства основаны на законченных и хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях. Использован совершенный математический аппарат. Полученные результаты позволяют давать рекомендации для применения препарата в определенной группе пациентов (подробное описание того, как должно быть спланировано, организовано и проведено доказательное клиническое исследование лекарственных средств вы можете найти в соответствующей главе нашей книги).
Категория доказательства В. Доказательства получены на основе рандомизированных контролируемых исследований. Они ограничены, так как в конечной части испытания было привлечено недостаточное количество пациентов. Рекомендации могут быть распространены на ограниченную группу.
Категория доказательства С. Доказательства не основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях. Источник информации – нерандомизированные исследования.
Категория доказательства D. Рекомендации основаны на проведенной экспертами дискуссии, в результате которой был достигнут консенсус.
Основная проблема интерпретации информации о лекарствах неподготовленным читателем заключается в том, что, как правило, в средствах массовой информации (рекламные ролики; постеры не для биомедицинских, а глянцевых журналов; интернет), содержатся сведения описательного характера. В них нет указания на уровень проведенного исследования, сравнительных данных, а число наблюдений крайне невелико. У эксперта же при прослушивании стандартного текста о том, что «наш волшебный крем улучшает цвет лица на 40 %», возникает целый ряд уточняющих вопросов. Каков был исходный цвет лица? Каким он был в группе сравнения, что эта самая группа наносила вместо рекламируемого средства и наносила ли? Есть ли цвет лица, который можно принять за 0 %, и если да, то как он выглядит?
То же самое относится, например, к чудо-средствам для улучшения зрения или памяти. Каков был препарат сравнения? По каким критериям отбирались добровольцы для участия в исследовании? Какие показатели демонстрировали контрольная группа и группа сравнения после его окончания? Какие методы статистической обработки использовались при анализе основных результатов исследования? Очень важно также знать, что статистически значимые и клинически значимые различия между группами – не всегда синонимы. Препарат кальция, например, может изменить уровень данного элемента в сыворотке крови, но никак не будет влиять на предотвращение и профилактику переломов, связанных с развитием остеопороза. Для лечения таких пациентов и профилактики подобных осложнений используются другие группы лекарств, клинические исследования которых идут в течение нескольких лет. Препарат, влияющий на артериальное давление, должен не просто его понижать, а показать в клинических исследованиях снижение частоты осложнений по сердечно-сосудистым причинам (инфарктов, инсультов) и увеличение продолжительности жизни принимающих его пациентов.
В современных руководствах по использованию лекарств и клинических рекомендациях каждый препарат получает соответствующую категорию доказательности – A, B, C или D. Безусловно, приоритетны для применения те средства, эффективность которых доказана в надлежащим образом спланированных и проведенных исследованиях. Клинический, этический и научный стандарт, определяющий порядок организации и проведения клинических исследований лекарственных средств, а также статистической обработки и представления результатов исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, называется «надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP). В ходе клинических исследований, проведенных в соответствии с правилами и требованиями GCP, определяется влияние препарата на жизненно важные для пациента исходы: снижение смертности, безрецидивную выживаемость, предотвращение неблагоприятных исходов и осложнений со стороны различных органов и систем, повышение качества жизни и ее продолжительности.
Именно лекарственные средства с классом эффективности A или B должны назначаться и применяться в первую очередь.
К сожалению, многие препараты, в том числе временно внесенные в государственный реестр лекарственных средств, не проходили процесс адекватных клинических исследований. Происходит это не только потому, что часть производителей не проводит их в соответствии со стандартами GCP, но еще и потому, что многие лекарственные средства прошли процесс регистрации задолго до того, как такие требования стали обязательными.
Между тем благодаря введению стандарта GCP взгляд на лекарственные средства кардинально изменился. Многие препараты, не имеющие в истории создания надлежащим образом проведенных клинических исследований, современными экспертами относятся к так называемым препаратам с недоказанной эффективностью. Их применение, основанное исключительно на личных предпочтениях врача или пациента, не гарантирует надлежащего клинического эффекта.
На что также необходимо обращать внимание, когда вы читаете статью об эффективности и безопасности лекарства? В первую очередь следует проанализировать общую структуру статьи. Она должна начинаться с краткого резюме, в котором четко излагаются задачи, цель, методология, результаты и выводы. Далее следует введение, где автор представляет информацию об изучаемом препарате и заболевании (заболеваниях), от которого(-ых) в рамках исследования лечились пациенты. Здесь должно быть указано, какие аналогичные испытания проводились ранее, сформулирована цель исследования и отмечено, в чем заключается практическая ценность полученных результатов. В разделе «Материалы и методы исследования» приводится под