Метаболический атипизм. В опухолевой клетке появляются несвойственные нормальной клетке молекулярные формы ферментов (изоферменты).
Углеводный обмен. Опухолевые клетки захватывают глюкозу из притекающей крови, даже при ее низкой концентрации, когда нормальные клетки не способны к ее поглощению. Белковый обмен. Для раковых клеток характерна анаболическая направленность метаболизма. Опухолевые клетки интенсивно извлекают из притекающей крови аминокислоты, становясь своеобразной «ловушкой азота». В то же время в опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее, чем в нормальных, идет синтез аминокислот.
Жировой обмен. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка жиров»), которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
Обмен нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках повышена активность ДНК-и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот – активизируется репликация и транскрипция. Стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК. В раковых клетках низка активность нуклеаз. Функциональный атипизм.
1. Важнейшей и принципиальной особенностью раковых клеток является их бессмертие (иммортализация).
2. Неограниченная способность к размножению сочетается у опухолевых клеток (прежде всего злокачественных опухолей) с нарушением их созревания (дифференцировки).
3. Трансформированные клетки, как правило, теряют способность выполнять функцию, присущую исходной ткани. Степень нарушения функции зависит от уровня дедифференцировки: обычно часть опухолевых клеток может сохранять свою тканеспецифическую функцию.
4. В опухолевых клетках уменьшается потребность в факторах роста.
5. Стадии опухолевого процесса. Факторы способствующие канцерогенезу
Первая стадия трансформации (индукции) – процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). Вторая стадия опухолевого процесса – стадия активации (промоции), суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. Эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия».
Прогрессия – это третья стадия опухолевого роста.
Наконец, четвертая стадия – исход опухолевого процесса.
Выделяют следующие факторы, способствующие канцерогенезу.
1. Наследственная предрасположенность. Наличие семейных форм рака, когда среди членов одной семьи в нескольких поколениях выявляется рак одной и той же локализации. Так, наличие у матери рака молочной железы повышает риск обнаружения рака этой локализации у пробанда в 5 раз, а наличие у матери и сестры – в 10–15 раз.
2. Иммунодепрессия. Защита организма от растущей опухоли обеспечивается механизмами клеточного и – в меньшей степени – гуморального иммунитета.
Иммунная система распознает раковые клетки, вызывает их разрушение либо сдерживает размножение, ингибируя фазу промоции.
Любая иммунодепрессия способствует опухолевому росту. Иммунодефицитные состояния различного генеза (особенно с дефектом Т-системы) предрасполагают к возникновению опухолей. Так, наиболее часто наблюдается развитие рака молочной железы на фоне снижения и клеточного, и гуморального звеньев иммунной защиты.
3. Определенный эндокринный фон. В процессе канцерогенеза важную роль играют гормоны, способные стимулировать рост клеток.
Это – соматолиберин и СТГ, пролактолиберин и пролактин, тиролиберин и ТТГ, меланолиберин и меланотропный гормон, гонадолиберины, эстрогены. Избыток этих гормонов (как и нарушение баланса между ними) создает условия, способствующие развитию опухолей. Примером могут служить рак молочной железы, возникающий на фоне избытка эстрогенов, рак щитовидной железы при избытке ТТГ и т. п.
4. Хронические воспалительные и вялотекущие пролиферативные процессы. При названных патологических состояниях создается благоприятный фон для действия канцерогенных факторов.
5. Пожилой возраст. Опухоли – это заболевания в основном пожилых людей. Если принять во внимание, что развитие опухоли – это многостадийный процесс возникновения, накопления и реализации генетических изменений и отбора измененных клеток, становится понятным, что с возрастом повышается вероятность «накопить» необходимое количество мутаций.
6. Этиология опухолей
Предшественницей раковой клетки в организме всегда является нормальная клетка какой-либо ткани. Факторы (агенты), способные вызвать превращение (трансформацию) нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами. Канцерогены – это этиологические факторы опухолевого процесса. В зависимости от природы канцерогены подразделяются на физические, химические и биологические.
К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, g-лучи, элементарные частицы – протоны, нейтроны, a-, b-частицы), а также ультрафиолетовое излучение. Чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также эндокриннозависимые опухоли (молочной железы, репродуктивной системы, щитовидной железы). Введение в организм радиоактивных изотопов может вызвать развитие опухолей в различных органах, в первую очередь в тех, где накапливаются радиоактивные вещества.
Химические канцерогены представляют собой обширную группу различных по структуре соединений органической и неорганической природы.
Они широко распространены в окружающей среде. Полагают, что 80–90 % всех злокачественных опухолей человека могут быть обусловлены химическими веществами. Принято различать следующие группы химических канцерогенов.
1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) – гетероциклические соединения, содержащие активные участки, способные взаимодействовать с молекулой ДНК.
2. Ароматические амины и аминоазосоединения. Классическими представителями этой группы являются бензидиновые красители, а также анилин и его производные.
3. Нитросоединения (НС) используются в народном хозяйстве в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, пестицидов и др.
4. Нитрозамины входят в группу канцерогенов «одной дозы», поскольку предполагается, что они способны вызывать опухолевую трансформацию клетки даже при однократном воздействии.
5. Металлы и металлоиды. Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества – никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др. В эксперименте они вызывают опухоли на месте инъекции. Некоторые вещества, используемые в качестве лекарственных средств, обладают канцерогенными свойствами. Это – фенацетин, фенобарбитал, диэтилстилбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изопикотиновой кислоты и др.
6. Химические канцерогены биологического происхождения. К этой группе относятся афлатоксины – канцерогены «одной дозы».
7. Эндогенные бластомогенные вещества. К этой группе относятся канцерогены, образующиеся в самом организме в результате нарушения нормального метаболизма. Так, при нарушении метаболизма гормонов (эстрогенов, тироксина) образуются вещества, обладающие канцерогенным эффектом. Доказаны бластомогенные свойства некоторых стероидов – метаболитов холестерина и желчных кислот.
7. Механизмы канцерогенеза
Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70-х гг. XX в. R. Huebner и G. To-daro, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Протоонкогены – это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем.
В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регу-ляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген. Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.
Как известно, общее число генов в геноме человека – около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т. е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкогены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкогенов, объединенных в семь основных типов.
Возможны следующие причины трансформации протоонкогена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и (или) угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.
Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоон-когена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.
Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.
Это гены-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенов.