16.
Размышляя о своей жизни, Маккинни заключает:
Аутизм, несомненно, усложняет мою жизнь, но он же ее и украшает. Когда всё чувствуешь сильнее, повседневное, прозаичное, типичное, нормальное – всё это становится исключительным. Я не могу говорить ни за вас, ни за кого-либо еще – хоть с расстройством аутистического спектра, хоть без. Опыт каждого из нас уникален. Так или иначе, я уверена, что очень важно находить эту красоту. Да, признаю: в такой жизни есть дурное и отвратительное, есть неуважение и невежество, есть срывы. Все это неизбежно. Но ведь есть и хорошее16.
Около 10 % людей с аутизмом имеют низкий коэффициент интеллекта, но многие наделены особым талантом к поэзии, изучению иностранных языков, исполнению музыки, рисованию, арифметике или предсказанию, на какой день недели выпадет любое календарное число. В книге “Блестящие осколки разума” (Bright Splinters of the Mind) экспериментальный психолог Беата Хермелин рассказывает о своей работе с аутичными людьми и отмечает, что исследователи не перестают удивляться талантам таких савантов[22]17. Одна из самых известных аутичных савантов – Надя. Когда ей было от четырех до семи лет, она создала серию рисунков, заставивших восхищаться даже профессионалов. По красоте они были сопоставимы с наскальной живописью, которой примерно 30 тысяч лет. Но о творческих способностях людей, страдающих аутизмом, мы подробнее поговорим в главе 6.
Роль генов в аутизме
Ученые уже не один год знают, что гены в развитии аутизма играют исключительно важную роль. Исследования однояйцевых близнецов, которые генетически одинаковы, показывают, что если у одного из них проявился аутизм, то вероятность проявления его и у второго достигает 90 %. Среди нарушений развития нет больше ни одного с такой высокой конкордантностью[23] у однояйцевых близнецов.
Это поразительное открытие убедило многих ученых в том, что изучение генетики аутизма – кратчайший путь к выявлению мозговых механизмов, задействованных в развитии этой болезни. Описав генетическую картину и определив факторы риска, ученые могли бы быстрее найти точные места в мозге, где работают эти связанные с болезнью гены. Однако аутизм – это не простое расстройство из группы “один ген – одна болезнь”[24]: риск развития аутизма связан, скорее всего, со многими генами.
В то же время мы не можем сбрасывать со счетов влияние внешних факторов, поскольку поведение человека определяется взаимодействием генов и окружающей среды. Даже последствия мутации единственного гена, неизбежно вызывающей болезнь, могут сильно зависеть от внешних влияний. Возьмем, например, фенилкетонурию (ФКУ) – простое метаболическое заболевание, которое у ребенка выявляют рутинными анализами сразу после рождения. Эта редкая генетическая болезнь поражает одного ребенка из 15 тысяч и может приводить к тяжелым нарушениям когнитивных функций. Страдающие этим заболеванием имеют две аномальные копии единственного гена, ответственного за расщепление фенилаланина – аминокислоты, которая входит в состав поступающего с пищей белка. (Обладатели только одной дефектной копии не болеют ФКУ.) Если организм не может расщеплять фенилаланин, тот накапливается в крови. Это приводит к образованию токсичного вещества, которое препятствует нормальному развитию мозга. К счастью, умственную отсталость можно предотвратить простым и невероятно эффективным внешним воздействием – ограничением потребления белка людьми с риском развития ФКУ.
Грандиозное наращивание возможностей изучения ДНК в высоком разрешении и у множества людей помогает ученым четче представить генетическую картину. Технологические успехи позволили нам пересмотреть представления о различиях в ДНК разных людей и понять, как некоторые из генетических вариаций приводят к развитию заболеваний наподобие расстройств аутистического спектра. Так, они помогли выявить два прежде неизвестных типа генетических отклонений: вариации числа копий и мутации de novo. Оба типа способствуют развитию аутизма, шизофрении и других сложных расстройств, вызываемых мутациями в нескольких генах.
Вариации числа копий
У всех нас есть незначительные различия в нуклеотидных последовательностях генов. (Как мы узнали в главе 1, нуклеотиды – это молекулы, из которых состоит ДНК.) Эти различия называются однонуклеотидными вариациями[25] (рис. 2.7). Около 10 лет назад ученые обнаружили, что у нас могут встречаться и более крупные различия в структуре хромосом. Эти редкие различия назвали вариациями числа копий[26] (рис. 2.8). У нас может недоставать небольшого фрагмента ДНК хромосомы (делеция числа копий), или же в хромосоме может быть дополнительный фрагмент ДНК (дупликация числа копий). Из-за вариаций числа копий хромосома может содержать на 20–30 генов больше или меньше стандарта, но в любом случае эти вариации повышают риск развития расстройств аутистического спектра.
Рис. 2.7. Однонуклеотидная вариация
Рис. 2.8. Вариации числа копий: делеция и дупликация сегмента ДНК
Изучая вариации числа копий, мы сумели лучше понять функции ряда генов, связанных с аутизмом, что, в свою очередь, позволило сформировать более четкое представление о молекулярной основе социального поведения. В качестве примера можно привести вариации числа копий хромосомы 7. Мэттью Стейт из Калифорнийского университета в СанФранциско обнаружил, что дополнительная копия одного сегмента хромосомы 7 существенно повышает риск развития расстройств аутистического спектра. Если тот же сегмент, наоборот, утрачивается, развивается синдром Вильямса18.
Синдром Вильямса – это, в сущности, полная противоположность аутизма. Дети с этим генетическим расстройством в высшей степени социальны (рис. 2.9). Им свойственно сильное, почти неудержимое желание говорить и взаимодействовать с другими людьми. Они очень дружелюбны и доверчивы даже по отношению к незнакомцам. В то время как некоторые аутичные дети отлично рисуют, дети с синдромом Вильямса, как правило, музыкальны. Проблемы с рисованием у детей с синдромом Вильямса, вероятно, объясняются дефектами зрительно-пространственного конструирования. В отличие от аутистов дети с синдромом Вильямса хорошо овладевают речью и прекрасно справляются с распознаванием лиц, чтением эмоций и оценкой намерений окружающих.
Как считает бывший директор Национального института психического здоровья Томас Инсел, контраст между аутизмом и синдромом Вильямса предполагает, что наш мозг использует определенные сети для определенного типа функций, таких как социальное взаимодействие. Недостатки работы социальной сети могут заставить мозг компенсировать их наращиванием потенциала несоциальной сети, что ведет к появлению необычных способностей, которые мы находим у аутичных савантов19.
Рис. 2.9. Вариации числа копий: делеция определенного сегмента хромосомы 7 вызывает синдром Вильямса, а дупликация повышает риск развития расстройств аутистического спектра.
Поразительно, что один-единственный сегмент, содержащий не более 25 из примерно 21 тысячи генов нашего генома, может оказывать столь сильное влияние на сложное социальное поведение. Это открытие задает направление дальнейшим изысканиям, в том числе призванным усовершенствовать терапевтические подходы.
Мутации de novo
Вторым успехом генетики, обусловленным технологическим прогрессом последних лет, стало открытие, что не все мутации мы наследуем с геномами наших родителей. Некоторые мутации спонтанно происходят в сперматозоидах взрослых мужчин. Эти редкие спонтанные мутации называются мутациями de novo, или новыми, и отец может передавать их своим детям. Четыре исследования, проведенных почти одновременно в Йельском и Вашингтонском университетах, в Институте Эли и Эдит Броуд при Массачусетском технологическом институте и в Лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, показали, что мутации de novo заметно повышают риск развития аутизма20.
Кроме того, количество мутаций de novo увеличивается с возрастом. Недавнее исследование исландской биотехнологической компании deCODE genetics подтвердило это в ходе полногеномного анализа, охватывающего всю геномную ДНК человека, а не только участки, кодирующие белки21. И это важно, поскольку не так давно ученые обнаружили, что некодирующая ДНК[27] нашего генома, которую раньше называли мусорной, может играть чуть ли не главную роль в развитии сложных заболеваний, включая и выключая гены.
Количество новых мутаций растет с возрастом из-за того, что клетки-предшественницы сперматозоидов делятся каждые 15 дней. Беспрестанное копирование ДНК, сопровождающее деление клеток, приводит к возникновению ошибок, и доля ошибок с возрастом значительно повышается. В сперматозоиде 20-летнего отца содержится в среднем 25 новых мутаций, а в сперматозоиде 40-летнего – в среднем 65 (рис. 2.10). В большинстве своем такие мутации безвредны. Но не все: считается, что мутации de novo способствуют развитию как минимум 10 % случаев аутизма. В контексте мутаций de novo материнские гены, судя по всему, не способствуют развитию аутизма, поскольку яйцеклетки, в отличие от сперматозоидов, не делятся и не умножаются на протяжении жизни женщины, а все формируются еще до ее рождения.
Мутации de novo вызывают особый интерес, поскольку в последние годы число случаев аутизма существенно возросло. Немалую часть этого прироста можно объяснить тем, что мы сегодня гораздо больше знаем об этом расстройстве и диагностируем его лучше, чем 50 лет назад. Вторая причина роста заключается в том, что люди теперь обзаводятся детьми позже. Как мы знаем, немолодые отцы несут больше новых мутаций в сперматозоидах, а следовательно, с большей вероятностью передают эти мутации своим детям, повышая у них риск развития аутизма.