Расположенная на южной окраине Сан-Франциско, между могучими лабораториями Стэнфорда, Калифорнийского университета и Университета Беркли и быстро развивающимися технологическими компаниями Кремниевой долины, фирма «Генинтех» — сокращение от «генно-инженерных технологий» — была порождена идеей, исполненной глубокого символизма. В конце 1970-х годов исследователи из Стэнфорда и Калифорнийского университета изобрели методику под названием «рекомбинантная ДНК». Эта методика позволяет совершать невообразимые прежде манипуляции генами, например, переносить их от организма к организму, внедрить бактерии ген коровы или синтезировать людской белок в клетках собаки; расщеплять гены на фрагменты, образуя новые гены; создавать новые, не существующие в природе белки. Компания «Генинтех» задумывалась для того, чтобы поднять эту технологию на фармацевтический уровень создания современных лекарств. Основанная в 1976 году, компания выкупила у Калифорнийского университета лицензию на методику рекомбинантной ДНК и начала охоту за самыми современными лекарствами.
В простых концептуальных терминах «лекарство» — это любое вещество, способное оказывать воздействие на физиологию животных. Лекарства могут быть простыми молекулами (например, вода и соль при определенных условиях служат сильнодействующими фармакологическими агентами) или сложными многосоставными веществами — природными соединениями (пенициллин) или искусственно синтезированными (аметоптерин). Одними из самых сложных лекарств в медицине являются белки — молекулы, синтезированные клетками и способные оказывать разнообразное воздействие на физиологию человека. Инсулин, вырабатываемый клетками поджелудочной железы, регулирует уровень сахара в крови и используется для контроля диабета. Гормон роста, производимый клетками гипофиза, стимулирует рост, ускоряя метаболизм в клетках мышц и костей.
До создания компании «Генинтех» производство лекарственных белков, при всей их признанной пользе, было делом чрезвычайно сложным. К примеру, внутренности коров и свиней перемалывали в жидкую кашицу, из которой потом экстрагировали нужный белок, получая один килограмм инсулина из шестнадцати тонн перемолотой поджелудочной железы. Гормон роста, которым лечили карликовость, получали из гипофизов, вырезанных у трупов. На получение лекарств для свертывания крови, которыми лечили кровотечения, шли тысячи литров человеческой крови.
Технологии, основанные на получении рекомбинантной ДНК, позволили «Генинтеху» синтезировать человеческие белки de novo: не экстрагировать их из органов животных и человека, а «встраивать» человеческий ген, например, в бактерию и использовать бактериальные клетки как биореактор для производства огромных количеств этого белка. Это была революционная технология. В 1982 году компания «Генинтех» выпустила первый «рекомбинантный» человеческий инсулин; в 1984 году началось производство факторов свертывания крови для борьбы с кровотечениями у больных гемофилией; в 1985-м создали рекомбинантную версию гормона роста человека, — и все при помощи встраивания человеческих генов в бактериальные клетки или клетки животных.
Правда, к концу 1980-х годов, после столь поразительного старта, компания исчерпала список существующих лекарств массового производства, для которых требовалась эта технология. В конце концов первые победы стали результатом процесса, а не продукта: компания открыла радикально новый способ производить старые лекарства. И вот теперь ученые «Генинтеха» взялись за изобретение совершенно новых лекарств: им требовалось сменить стратегию, найти для своих лекарств новые мишени — клеточные белки, которые играют критическую роль в физиологии того или иного заболевания и, в свою очередь, могут включаться или выключаться белками, производимыми при помощи рекомбинантной ДНК.
В рамках этой программы «поиска цели» немецкий ученый Аксель Ульрих, сотрудник «Генинтеха», заново открыл ген Вайнберга — Her-2/neu, онкоген, торчащий из мембраны клетки[42]. Обнаружив этот ген, компания «Генинтех» не знала, что с ним делать. Лекарства, успешно синтезируемые компанией, были разработаны для лечения болезней, при которых нужный белок или сигнал в организме отсутствовал или его было слишком мало — инсулин при диабете, факторы свертывания при гемофилии, гормон роста при карликовости. С онкогеном же картина была ровно противоположная — не отсутствие нужного сигнала, а, напротив, его переизбыток. В «Генинтехе» умели производить недостающие белки в бактериальных клетках, но теперь предстояло научиться инактивировать гиперактивный белок в клетках человека.
Летом 1986 года, пока в «Генинтехе» размышляли, как бы инактивировать онкогены, Ульрих провел семинар в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. Бурлящий энергией оратор, яркий и колоритный, облаченный в строгий темный костюм, он обрушил на слушателей невероятную историю выделения Her-2 и случайного сходства этого открытия с открытием Вайнберга. Однако слушатели не поняли главного. «Генинтех» — компания по производству лекарств. При чем же тут лекарства?
В тот день на семинаре Ульриха присутствовал и Дэннис Сламон, онколог из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса. Он родился в семье шахтера из Аппалачей, окончил медицинскую школу Чикагского университета, а в Лос-Анджелесе проходил практику по онкологии. Он воплощал в себе удивительное сочетание мягкости и упорства — недаром один журналист метко окрестил его «бархатным молотом». В самом начале своей академической карьеры он проникся, как сам говорил, «смертельной решимостью» научиться лечить рак, однако до сих пор из этой решимости толком ничего не вышло. В Чикаго Сламон провел ряд изящных исследований вируса HTLV-1 — одиночного ретровируса, в редких случаях способного вызывать лейкемию человека. Сламон знал, что, убивая вирус, с раком не покончишь. Ему требовался метод убивать онкогены.
Выслушав рассказ Ульриха о Her-2, Сламон провел быструю интуитивную связь между всем происходящим. Ульрих нашел онкоген, «Генинтех» искал лекарство — но им не хватало промежуточного звена. От лекарства без болезни мало проку. Чтобы превратить его в настоящее лекарство от рака, требовалось найти рак, при котором гиперактивен именно ген Her-2 У Сламона имелся набор образцов раковых клеток различных типов рака, которые можно было проверить на гиперактивность Her-2 Такой же запасливый скопидом, как и Тадеуш Дрыя, Сламон собирал и замораживал образцы раковых тканей, взятые от пациентов, оперируемых при Калифорнийском университете. Возникла возможность сотрудничества: если Ульрих пришлет пробы ДНК к Her-2, то Сламон испытает их на своей коллекции тканей для выявления гиперактивности по этому гену, тем самым преодолев разрыв между онкогеном и реальным раком у людей.
Ульрих согласился и в 1986 году прислал Сламону пробу Her-2 Через несколько месяцев Сламон сообщил Ульриху, что нашел определенные закономерности, хотя еще не может их толком понять. Раковые клетки, у которых развивается постоянная зависимость от активности какого-то гена, способны амплифицировать этот ген, то есть создавать в хромосоме его множественные копии. Этот феномен, напоминающий поведение наркомана, который подпитывает свою зависимость увеличением дозы, называется амплификацией онкогена. Сламон обнаружил, что Her-2 многократно амплифицирован в тканях рака молочной железы, однако не всегда. На основании окрашивания тканей раки молочной железы можно было поделить на два типа — те, где происходит амплификация Her-2, и те, где ее не происходит, Her-2-положительные и Her-2-отрицательные.
Озадаченный таким разделением, Сламон поручил своему ассистенту проверить, отличалось ли поведение Her-2-положительных опухолей от Her-2-отрицательных. Поиски принесли еще одну удивительную закономерность: опухоли молочной железы с амплификацией гена Ульриха, как правило, оказывались более агрессивными, метастазирующими и смертоносными. То есть амплификация Her-2 свидетельствовала о гораздо худшем прогнозе.
Данные Сламона запустили цепную реакцию в лаборатории Ульриха в «Генинтехе». Связь между Her-2 и определенной разновидностью рака — агрессивного рака молочной железы — подталкивала к проведению важного эксперимента. Что произойдет, если каким-то образом заглушить активность Her-2? Неужели рак «зависим» от амплификации этого гена? А если да, то удастся ли, заглушив при помощи связывающего Her-2 препарата сигнал зависимости, остановить рост раковых клеток? Ульрих кружил вокруг той самой идеи «эксперимента на полдня», о котором напрочь забыли Вайнберг и Падхи.
Ульрих знал, где искать препарат, отключающий действие Her-2. К середине 1980-х годов компания «Генинтех» превратилась в полное подобие университета — со своими научными отделами, конференциями, лекциями, подгруппами и даже с ухоженными газонами, где исследователи в драных джинсах перебрасывались тарелками-фрисби. Однажды Ульрих заглянул в иммунологическое подразделение компании, специализирующееся на производстве иммунологических препаратов, и поинтересовался, нельзя ли создать препарат, который бы связывался с белком Her-2 и по возможности инактивировал бы его.
Таким препаратом должно было стать особое соединение — антитело. Антитела — это сложные белки, обладающие способностью специфично связываться со своими мишенями. Они вырабатываются иммунной системой организма для связи со специфическими мишенями на бактериях и вирусах и последующего их уничтожения — этакая природная «волшебная пуля». В середине 1970-х годов два иммунолога из Кембриджского университета, Сезар Мильштейн и Георг Кёлер, изобрели способ производить огромные количества антител при помощи гибридной иммунной клетки, физически слитой с раковой клеткой: иммунная клетка секретирует антитела, а раковая клетка, специалист по бесконтрольному росту, ставит дело на поток. В этом открытии мгновенно усмотрели потенциальную возможность лечить рак. Однако для того, чтобы использовать антитела в лечебных целях, исследователям надо было определить мишени, характерные именно для раковых клеток, а это оказалось крайне нелегким делом. И вот теперь Ульрих верил, что ему это наконец удалось. Похоже, что