Репигментация, вызванная АКТГ
Однажды в больницу в Берлине обратился пожилой мужчина со слабостью и кашлем. В течение последних месяцев его кожа постоянно темнела, при этом гиперпигментация была наиболее заметной на лице и в складках ладоней. Даже его седые волосы снова потемнели. После исключения болезни Аддисона, которая может вызывать репигментацию седых волос из-за повышенного уровня АКТГ в сыворотке крови, диагностика показала, что у пациента есть кожные признаки метастатической мелкоклеточной карциномы бронхов со значительной эктопической выработкой АКТГ. Мужчина прожил менее шести месяцев и умер от рака легких. Этот случай «омоложения» волос за счет затемняющего эффекта повышенных уровней сывороточного АКТГ служит ярким свидетельством силы нейрогормонов как стимуляторов человеческой пигментации.
Волосяные фолликулы кожи головы человека не только реагируют повышенной пигментацией на экстрафолликулярный АКТГ, но также сами его синтезируют. Стимуляция культивируемых фолликулов человека с помощью АКТГ in vitro усиливает продукцию меланина даже в фолликулах анагена VI, которые и так уже активно участвуют в меланогенезе[187].
Очаговая алопеция
У иммунной среды в волосяной луковице анагена есть особенность – сниженная экспрессия клетками MHC класса I. Связанные с меланогенезом аутоантигены являются частой целью аутоиммунных атак (например, при витилиго, галоневусе и меланоме). Аутоантигены могут быть изолированы в этой особой «иммунопривилегированной» среде от иммунного распознавания аутореактивными Т-клетками. Очаговая алопеция возникает в тех случаях, если нормальная иммунная привилегия анагена нарушается и аутоантигены становятся «видимыми» для иммунной системы.
Но есть гипотеза, что алопеция не индуцируется аутоантителами, а представляет собой CD8+ Т-клеточно-зависимое органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Предположительно она возникает из-за краха основанной на сниженной экспрессии MHC I иммунной привилегии волосяной луковицы анагена, из-за чего внутрифолликулярные аутоантигены становятся доступны для распознавания. Их источником могут служить остаточные популяции меланоцитов серых фолликулов. Вероятно, клинически алопеция проявляется только в том случае, если присутствуют как аутореактивные Т-клетки, так и соответствующие костимуляторные сигналы.
Для поддержания иммунного статуса существуют высокоэффективные системы, которые подавляют нежелательную экспрессию MHC I и нежелательное перифолликулярное воспаление. В таком случае на сцену выходят нейрогормоны. Поскольку α-МСГ оказывает широкий спектр мощных противовоспалительных и даже стимулирующих толерантность действий, есть вероятность, что при внутрифолликулярной продукции он может быть кандидатом в «хранители иммунных привилегий фолликула». На самом деле α-МСГ и защищает от индуцированного IFN-c коллапса иммунной привилегии фолликула, и сильно подавляет эктопическую, индуцированную IFN-c экспрессию MHC I в волосяной луковице в фазе анагена.
Не только волосяная луковица анагена, но также область выпуклости и стволовые клетки кератиноцитов и меланоцитов на протяжении всего жизненного цикла волос обладают относительными иммунными привилегиями, основанными на MHC I. Недавнее открытие показало, что TGF-β критически важен для поддержания пула МСК. Это хорошо вписывается в концепцию того, что они обладают относительной иммунной привилегией внутри выпуклости. Этот мощный иммуносупрессивный фактор роста, возможно, является главным промотором иммунной привилегии как в луковице, так и в выпуклости. На этом фоне нейроэндокринные хранители иммунной привилегии, такие как a-MSH, также могут быть протекторами МСК.
У этой истории есть и обратная сторона. Нейропептид вещество P играет ключевую роль в нейрогенном воспалении. Вещество P фактически способствует коллапсу иммунных привилегий на основе MHC I в культуре фолликулов кожи головы человека. Таким образом, этот нейропептид, связанный со стрессом, делает человеческий фолликул более восприимчивым к направленной аутоиммунной атаке против пигментации. Это подводит к мысли о нейроэндокринологических причинах изменений пигментации волосяного фолликула человека в результате психоэмоционального стресса[188].
Волосяной фолликул как нейроэндокринная модель
Внутрифолликулярная передача сигналов играет множество функционально важных ролей в биологии волосяных фолликулов. Это чрезвычайно чувствительный к гормонам волосяной элемент, который быстро реагирует на многочисленные системные эндокринные стимулы значительными, клинически измеримыми изменениями в его росте и активности. Многие из одних и тех же системных нейроэндокринных сигналов он использует для регулирования своей собственной функциональной активности.
Культура клеток волосяного фолликула человека – отличный инструмент для нейроэндокринных исследований. Систематическое использование этой модели помогает определить общие характеристики сложных нейрогормональных сигнальных сетей и их роль в управлении физиологией периферических тканей. Внутрикожной экспрессией гормонов можно управлять через местное введение лекарств или косметики для стимулирования или подавления их эндогенного синтеза и высвобождения.
Если периферические эквиваленты оси ГГН действительно существуют примерно в 5 миллионах волосяных фолликулов, то это имеет клиническое значение для классической эндокринной и местной дерматологической терапии, например, глюкокортикостероидами. Ни одна из этих форм лечения в настоящее время не связана с работой периферических систем передачи сигналов, подобных оси ГГН. С учетом имеющихся данных как местную, так и системную гормональную терапию придется оптимизировать и модифицировать, чтобы выяснить, как такое лечение влияет на локальный синтез и высвобождение гормонов роста и иммуномодулирующих гормонов[189].
Поседение
Выпадение и поседение волос – это общие для млекопитающих признаки старения[190]. Напомним, что цвет волос определяется количеством меланина, которое постепенно уменьшается с возрастом[191]. Поседение происходит по правилу 50-50-50: у 50 % людей к 50 годам наблюдается 50 % седых волос[192]. Появление непигментированных волос связано с полной потерей меланина в волосяной луковице. Меланоциты волосяных луковиц кожи головы наиболее активны в молодости, когда фолликулярная единица насчитывает всего несколько циклов роста волос, а также когда они наиболее чувствительны к гормональному стимулу после полового созревания, но с возрастом их активность значительно падает.
Средняя продолжительность цикла роста волос на голове человека составляет около 3,5 лет. Отдельный волосяной фолликул кожи головы проходит примерно 10–15 циклов роста волос, поэтому средняя продолжительность жизни без седины составляет около 35–40 лет[193][194][195]. Начало и прогрессирование поседения волос тесно коррелирует с хронологическим старением и в разной степени встречается у всех людей, независимо от пола или расы[196]. Однако возраст дебюта поседения определяется генетически и передается по наследству.
Средний возраст начала поседения также зависит от расы, например, для европеоидов и монголоидов нормально начать седеть в возрасте около 30 лет, а для негроидов – около 40 лет. Поседение волос считается преждевременным, если оно происходит в возрасте до 20 лет у европеоидов, до 25 лет – у монголоидов и до 30 лет – у негроидов[197][198].
Что касается пола, то частота и возраст начала поседения волос, по-видимому, одинаковы как для мужчин, так и для женщин, хотя есть различия в характере изменения цвета. У мужчин поседение начинается с височной области, а у женщин – с лобной[199]. Седина с висков или области лба распространяется на макушку, а затем и на остальную часть кожи головы, в последнюю очередь поражая затылочный бугор. Позже начинают седеть борода (у мужчин) и волосы на теле. Иногда случается внезапное поседение «за ночь», вызванное преимущественной потерей пигментированных волос при иммуноопосредованном заболевании, чего никогда не происходит при истинном поседении[200][201].
Каждый из первых 10–15 циклов роста волоса связан с реконструкцией пигментной единицы волосяного фолликула. В дальнейшем появляются седые и белые волосы, что свидетельствует о возрастном генетически регулируемом истощении пигментного потенциала каждого отдельного волосяного фолликула[202].
Факторы окружающей среды также имеют огромное влияние на структуру и состояние волос и, соответственно, на их поседение[203]. Курение увеличивает скорость старения волос, приводит к раннему началу алопеции и поседению. Механизм его влияния на свойства волос и старение изучен недостаточно, но есть предположение, что он связан с повышением окислительного стресса – одной из признанных причин облысения и поседения[204][205][206]